Антигрибковый состав для стен: Средство противогрибковое Ceresit СТ 99, 1 кг

Нужна консультация? Задайте вопрос прямо сейчас!

технические характеристики, особенности нанесения, цены

Бетон хоть и не разрушается под действием плесени, все равно требует защиты от нее. Если не удастся справиться с грибком, в скором времени он проявится темными пятнами на отделке и станет разбрасывать споры – источник заражения людей и животных, виновников порчи продуктов. Избавиться от такого паразита можно только с помощью антисептика.

Оглавление:

1. Классификация
2. Обработка поверхностей с грибком
3. Как избежать повторного заражения?

Грибок быстро развивается при высоком скоплении влаги в порах бетона, недостаточной вентиляции и температуре +20-26° С. То есть любое помещение в доме может подвергнуться заражению. Чтобы обезопасить поверхности от плесени и различных бактерий, их необходимо покрывать антисептиками еще до начала отделочных работ. Если же время упущено, и грибок уже появился, следует быстрее уничтожить колонии паразитов с помощью тех же биозащитных составов.

Технические характеристики антисептика напрямую зависят от его концентрации и выбранной основы. Наиболее сильные препараты за счет высокого содержания биоцидов отличаются экономным и регулируемым расходом. Они могут разбавляться в разных соотношениях – для защиты поверхностей или уничтожения уже развившихся колоний паразитирующей микрофлоры. Указанный на упаковке средний расход для готовых к применению антисептиков не является абсолютно точным. Здесь нужно учитывать марку и плотность бетона. Чем выше эти характеристики, тем меньше потребуется противогрибкового раствора.

Виды и особенности

Правильный подбор антисептика – один из самых сложных вопросов биозащиты. Видов грибка, плесени и прочих микроорганизмов огромное количество, и угадать с формулой, которая будет противодействовать всем, нельзя. По этой же причине отзывы о многих антисептиках столь неоднозначны, ведь не существует универсальных составов, которые одинаково хорошо справятся с любой проблемой. Максимум, на что можно рассчитывать – противогрибковые средства широкого спектра с дезинфицирующим и биоцидным действием. Самые эффективные из них мы рассмотрим в этом обзоре.

Классификация антисептиков по составу:

• Водорастворимые.

Имеют ограниченную сферу применения, так как содержат минеральные соли, агрессивные к металлической арматуре. Хорошо впитываются, но и вымываются легко. Этого недостатка лишен сухой антисептик от биокоррозии для бетона Гамбит, обладающий дополнительным противомикробным действием. После разведения его можно использовать не только как грунт, но и добавлять в строительный или штукатурный раствор для улучшения защитного эффекта. Хотя стоимость его выше, чем у других водорастворимых составов, ведь характеристики Гамбита больше соответствуют мощным комбинированным препаратам.

• На органических растворителях.

Группа действительно эффективных антисептических пропиток от плесени, которыми можно обрабатывать не только бетон, но и любой искусственный камень (кирпич, плитку). Относятся к токсичным веществам и при работе требуют применения СИЗ. Для металлической арматуры безвредны, с паразитирующей микрофлорой справляются за 1-2 нанесения и не теряют защитных свойств в течение нескольких лет.

Такими характеристиками в полной мере обладает антисептик Нортекс-Дезинфектор, который применяют на сильно зараженных поверхностях. Помимо наружной очистки он способен глубоко проникать в толщу монолита и создавать там своеобразный барьер, не допускающий повторного появления плесени и других микроорганизмов.

• Комбинированные.

Изготавливаются по сложной формуле из нескольких действующих компонентов. Чаще их можно купить в виде концентрированных смесей, которые для разных способов обработки разбавляются водой в определенном соотношении. При этом лучше соблюдать рекомендации производителя, чтобы сэкономив на расходе и конечной стоимости не ухудшить характеристики препарата.

Наиболее популярна в этой группе пропитка-антисептик для поверхностей из бетона Ceresit CT-99, которая также может наноситься на штукатурку или окрашенные стены. Концентрированный состав не только уничтожает колонии плесени, бактерий, мха, но и не позволяет оставшимся спорам развиваться, то есть обеспечивает бетону и другим минеральным основаниям длительную защиту.

Для внутренних работ выбирать подходящий антисептик нужно особенно тщательно. Он должен быть не только эффективным и «долгоиграющим», но и не вредить строительным конструкциям, а главное – людям.

Любой противогрибковый антисептик – достаточно агрессивный препарат, и применять его нужно с осторожностью, защищая от него глаза, органы дыхания и кожу. После нанесения на бетон требуется проветрить помещение, чтобы вредные пары окончательно улетучились. Относительно безопасны только профилактические средства, так как концентрация токсинов в них минимальна. Но мерами предосторожности и при работе с «легкими» антисептиками лучше не пренебрегать.

Обработка зараженного бетона

Если грибок уже появился, никакой антисептик от плесени сам по себе не поможет. Здесь нужен целый комплекс мер:

1. Определение и устранение причин поражения.

2. Удаление всех слоев отделки до бетонного основания.

3. Сушка и покрытие антисептиком.

4. Механическая очистка поверхности от остатков колоний грибка (соскабливание, ошкуривание).

5. Повторная дезинфекция бетона.

6. Покрытие водоотталкивающим составом или введение профилактических порций биоцидов в грунтовку либо штукатурный раствор.

Перед снятием пораженной грибком отделки и в процессе его соскабливания необходимо постоянно увлажнять поверхность. Вода свяжет споры, не давая им распространяться по воздуху.

Антисептик для бетона должен наноситься не только на пораженную часть, а применяться во всем помещении. В противном случае микроорганизмы рано или поздно возобновят свою активность. Биозащитный состав распределяют по всему основанию сплошным слоем с помощью распылителя, валика или широкой кисти. Если грибок уже разросся или оказался застаревшим, через сутки обработку повторяют.

Как не допустить повторного заражения?

Несмотря на эффективность выбранного средства, антисептическую профилактику придется проводить регулярно. Например, мощный Нортекс-Дезинфектор для бетона в зависимости от особенностей обрабатываемых поверхностей применяется с такой периодичностью:

• Во влажных помещениях – при первых признаках появления грибка.
• В жилых отапливаемых комнатах – единожды.
• В неотапливаемых помещениях – 1 раз в 18 лет.
• На фасадах зданий – каждые 8 лет.
• Под обшивкой – через 30.

Нортекс можно использовать не только как пропитку, но и вводить в штукатурные цементные растворы, плиточный клей, бетон. В этом случае расход Дезинфектора составит 6 кг/м3 готовой смеси. Помимо обработки нужно создавать в помещениях такие условия, при которых замершие грибницы и споры не смогут активизироваться. Для этого в доме следует поддерживать влажность не выше 60% или хотя бы обеспечить нормальный режим вентиляции.

Грунтовка глубокого проникновения — как выбрать | Советы по выбору

Грунтовочные составы используются для укрепления рыхлых оснований, уменьшить впитываемость пористых поверхностей, увеличить адгезию клея или строительного раствора. Грунт позволит избежать отслаивания штукатурки и других отделочных материалов, защитит от плесени и грибка. Для лучшего эффекта нужно правильно выбрать грунт глубокого проникновения.

Какие виды грунтовок бывают

Разные виды грунтовок для стен специально используются для обработки вертикальных поверхностей, внутренних и наружных. Они могут быть различны по характеристикам, способу нанесения, основе, уровню обеспечения защиты от негативных факторов.

Акриловая

Это средство считается одним из оптимальных вариантов для домашнего использования. Обуславливается это тем, что в состав акриловых праймеров входят безвредные полимеры, которые лишены специфического запаха. Дополнительно можно выделить, что они подходят любому типу основания и после нанесения практически мгновенно высыхают.

Среди главных преимуществ таких средств выделяют:

1. Скрывают мелкие трещины, неровности.

2. Увеличивают срок службы декоративного покрытия.

3. В случае густоты легко разводятся водой.

4. Позволяют сокращать расход клея или краски.

Примечателен тот момент, что достаточно нескольких часов после нанесения грунтующего вещества, чтобы можно было приступить к последующей отделке стены.

Глубокого проникновения

Визуально напоминает молоко со слабым нейтральным запахом. После нанесения и высыхания оставляет стойкую пленку, благодаря чему укрепляет и обеспыливает слой.

Грунтовка глубокого проникновения используется для обработки рыхлых оснований, что позволяет укрепить стену и сократить расход краски.

Наилучшим образом проявляет себя для создания надежной основы под тяжелые виды обоев.

Минеральная

Основана на минеральных компонентах, используется для первичной обработки поверхностей с целью выравнивания.

Работает грунт на основе минеральных компонентов соответственно с поверхностями из специализированных минеральных материалов: бетон, кирпич, штукатурка, а ещё газосиликатных и керамзитобетонных блоков.

В качестве связующего вещества в таких случаях применяют цемент.

Адгезионная

Адгезионная грунтовка — это специальный раствор, который используют для улучшения сцепления обрабатываемой основы с отделочным материалом. Помимо увеличения адгезии между материалами, она выполняет и другие функции:

• защита металлических изделий от ржавчины;

• предупреждение появления плесени и грибка;

• увеличение прочности растрескавшихся либо пористых поверхностей;

• уменьшение уровня водопоглощения.

Грунтовка антигрибкового типа проникающая

Антигрибковый грунт — это доступное и простое решение при необходимости защиты основы от вредоносного воздействия опасных микроорганизмов.

Наносят его на завершающей стадии перед финишной отделкой.

Актуальным вопрос применения антигрибковой обработки является для наружных стен, которые регулярно подвергаются воздействию осадков. 

Изолирующая для выравнивания цвета

Такое вещество позволяет выравнивать цвета финишной покраски. Помимо этого, в ходе эксплуатации оно даст возможность дольше сохранять яркость и насыщенность нанесенного цвета. Используется как для внутренних, так и для наружных поверхностей, подвергаемых окраске либо оштукатуриванию.

Универсальная под штукатурку и покраску

Универсальная глубокопроникающий грунт подходит для внутреннего и наружного использования, а также в тех местах, где ожидается получение крепкого эффекта сцепления. Дополнительно может применяться для обработки фасадов и пола.

Выбор грунта по типу отделки

Предварительная пропитка основания поможет ровнее и тоньше распределить раствор по поверхности. Она не допустит пересыхания либо растрескивания. Если в качестве основания выступает бетонная или кирпичная стена, можно выбрать «Бетоноконтакт» или другой состав на минеральной основе.

Грунтовка под плитку

Состав используется для влажных помещений, потому что кафель укладывают чаще всего в ванных комнатах и кухнях. При выборе конкретного грунта важно ориентироваться на тип основания. Необходимо, чтобы пропитка подходила к поверхности, потому что практически весь грунт проявляет хорошую адгезию к плиточным клеям. В составе пропитки должны присутствовать фунгициды, чтобы под отделкой не росли грибки.

Нанесение грунтовки под обои

В таком случае важно ориентироваться на материал, из которого изготовлено полотно. Для тонких бумажных или текстильных обоев может использоваться акриловый или латексный грунт. Эти пропитки не имеют запаха и не проступают на основе желтыми пятнами. Для виниловых обоев чаще всего выбирают винилацетатные грунты. Если стена обшита гипсокартоном, то бывает достаточно лишь однократного нанесения. Для минеральных поверхностей может использоваться изделие глубокого проникновения.

Грунтовка глубокого проникновения: как она работает?

После нанесения грунтовка, проникнув в толщу за счет наличия в составе акриловых полимеров, начинает формировать решетку из кристаллов, в которую «склеены» все мелкие частицы основания.

Важной особенностью считается то, что обработанные поверхности не утрачивают своей паропроницаемости. Этот факт имеет особое значение, когда рассматриваются разные виды грунта для стен, которые обладают данной характеристикой.

Продукция разных производителей может иметь отличия по своему составу, но основные компоненты неизменны. 

Итак, грунт глубокого проникновения — это:

• вода – она часто составляет до 70% объема, но в концентрированных составах ее доля меньше;

• связующий компонент, чаще всего акрил;

• полимеры, функция которых сводится к повышению впитывающей способности поверхности;

• антисептики (фунгициды). Если необходим антигрибковый состав глубокого проникновения, то важно удостовериться, что там присутствует данный компонент;

• силиконовая добавка, которая отвечает за водопоглощение уже обработанной поверхности;

• латексные компоненты, влияющие на адгезивные характеристики грунтовочного состава.

Грунтовки, продаваемые в виде концентратов, непосредственно перед нанесением необходимо развести водой в строгой пропорции, указанной в инструкции. Как правило, этот показатель варьируется от 1:1 до 1:5.

Впитывающая способность поверхностей, конечно, влияет на расход материала, но этот показатель также находится в зависимости от индивидуального состава конкретного вида.

Выбор грунтовки с учетом состояния поверхностей

Минеральные пропитки могут использоваться для прочных бетонных оснований с однослойным нанесением субстанции. Это сглаживает неровности, улучшает адгезию при нанесении жидких или наклейке рулонных обоев, сокращает влагопоглощение, а также экономит расход клея.

Универсальные или адгезионные составы на акриловой основе легко справятся с поставленной задачей по укреплению верхнего контактного слоя бетона и созданию шершавой пленки, поверх которой накладывается декоративная отделка. У бетоноконтакта расход в 2-3 раза выше, чем у классических обработок. А одного слоя нанесения хватает для появления блестящей полимерной пленки. Превышение количества слоев может привести к обратному эффекту, поскольку увеличивается срок высыхания, образуется некрасивая фактурная корка, которая мешает дальнейшей отделке.

При грунтовании пористых и быстро впитывающих оснований водно-дисперсионными составами глубокого проникновения важно:

• предварительно убрать с рабочей поверхности скопившуюся пыль и масляные отложения;

• удалить остатки отслоившихся частиц, ослабленных фрагментов предыдущей отделки;

• тщательно перемешать готовый грунтовочный состав до однородной консистенции;

• использовать валик, кисточку или краскопульт для нанесения грунта;

• выдержать временной интервал сушки, который рекомендован производителем;

• пропитывать пористые стены при температуре воздуха не ниже + 5 градусов.

Особенности выбора грунта для наружных и внутренних работ

Покраска фасада – достаточно дорогая процедура, ведь пористые бетонные, кирпичные, оштукатуренные и минеральные основы характеризуются высоким уровнем впитывания влаги. Может возникнуть необходимость в многослойном нанесении лакокрасочного материала, чтобы достичь ожидаемого результата. Чтобы уменьшить расходы, для экстерьеров жилых и общественных зданий можно использовать силиконовую фасадную пропитку, рассчитанную на экстремальные изменения температур. Поскольку в структуре бетона или фасадной отделки со временем возможны изменения —  крошение и растрескивание, — также необходимо укрепление стен грунтовками для наружных работ.

Фасадные праймер-грунтовки выполняют следующие функции:

• образуют равномерную шероховатую пленку;

• заполняют образовавшиеся поры, трещины;

• сглаживают контрастные цветовые переходы;

• предотвращают образование плесени, грибков;

• существенно повышают морозоустойчивость;

• продлевают износостойкость и эстетичность.

Внутри помещений высохший бетон пропитывается грунтовками перед нанесением штукатурки, покраской или шпатлеванием стен. Это помогает добиться увеличения впитывающей способности и уменьшения пористости. Проникая внутрь бетонной или кирпичной структуры, грунт увеличивает адгезию, сокращает расход лакокрасочных или клеевых субстанций на цементной основе. 

Некоторые грунтовки работают по принципу проникающей гидроизоляции, поэтому их рекомендуется использовать в помещениях с повышенной влажностью. Для интерьеров жилых помещений лучше выбрать состав без запаха на основе акриловых смол или латекса с антисептическими составляющими. Даже разовая обработка поверхности позволяет предупредить пылеобразование, сократить скорость растрескивания и отслаивания штукатурки.

границ | Клеточная стенка грибов: новые противогрибковые препараты и лекарственная устойчивость

Введение

Клеточная стенка является важным компонентом гомеостаза грибковых клеток (Latgé, 2007; Gow et al. , 2017). Он также имеет двойной процесс взаимодействия с окружающей средой, который либо отрицательно, либо положительно влияет на выживаемость грибковых клеток. Антигены клеточной стенки индуцируют иммунное распознавание инфицированным хозяином и способствуют фагоцитозу (Roy and Klein, 2012). Некоторые антигены, называемые патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP), распознаются широким спектром рецепторов распознавания паттернов (PRR) на поверхности клетки-хозяина (Roy and Klein, 2012).И наоборот, экологические стрессы приводят к модификациям клеточных стенок, которые препятствуют иммунному распознаванию (Gow et al., 2017).

Составляя примерно 40% от общего объема грибковой клетки, клеточная стенка гриба образует прочную и прочную сердцевинную основу, к которой различные белки и поверхностные компоненты с волокнистыми и гелеобразными углеводами образуют полимеры, образуя прочную, но гибкую структуру (Munro , 2013; Гоу и др., 2017). Большинство клеточных стенок имеют два слоя: (1) внутренний слой, включающий относительно консервативный структурный скелет, и (2) внешний слой, который более гетерогенен и имеет видоспецифические особенности (Gow et al. , 2017). Внутренняя клеточная стенка представляет собой несущий структурный компонент стенки, который сопротивляется значительному внутреннему гидростатическому давлению, оказываемому на стенку цитоплазмой и мембраной (Latgé, 2007). Этот слой включает хитин и глюкан, в которых 50–60% сухой массы клеточной стенки составляет β-(1–3)-глюкан. Структура внешнего слоя состоит из сильно маннозилированных гликопротеинов с модифицированными N- и O-связанными олигосахаридами. Структура этих боковых цепей олигосахаридов различается у разных видов грибов (Shibata et al., 1995; Хобсон и др., 2004).

Поскольку клетки человека не имеют покрывающей стенки, противогрибковые препараты, нацеленные на выработку компонентов клеточной стенки, более селективны и менее токсичны по сравнению с производными азола и амфотерицином В (Patil and Majumdar, 2017). Эхинокандины были первыми системными противогрибковыми средствами, нацеленными на клеточную стенку, нарушая выработку глюканов (Patil and Majumdar, 2017). При инвазивном кандидозе эхинокандины стали важным шагом вперед, позволившим снизить смертность, связанную с этими инфекциями, с низкой токсичностью и малым взаимодействием с другими препаратами (Mora-Duarte et al., 2002; Паппас и др., 2016). Однако внутренняя и приобретенная устойчивость к эхинокандинам ограничивает его полезность, что приводит к исследованиям других мишеней в клеточной стенке грибов для противогрибковой терапии (Hasim and Coleman, 2019).

Динамика клеточной стенки может играть важную роль в развитии резистентности к противогрибковым препаратам, и в связи с этим появляются интересные концепции. Модификации структуры и состава клеточных стенок были исследованы в изолятах Candida и Aspergillus , обладающих устойчивостью к противогрибковым препаратам (Seo et al., 1999; Меса-Аранго и др., 2016). В устойчивых к эхинокандину изолятах Candida описаны модификации поперечных связей β-1,3- и β-1,6-глюканов и более высокое содержание хитина (Perlin, 2015), в то время как более высокий состав β-D-глюкана был обнаружен в устойчивые к амфотерицину В изоляты Aspergillus flavus (Seo et al. , 1999).

В этой рукописи мы рассматриваем клеточную стенку грибка как мишень для противогрибковой терапии и, в связи с этим, посещаем модификации клеточной стенки, которые могут быть связаны с устойчивостью к противомикробным препаратам.

Противогрибковые препараты против клеточной стенки грибов

Противогрибковые препараты, нацеленные на клеточную стенку, были разработаны в последние годы (Walker et al., 2011; Chaudhary et al., 2013; Mutz and Roemer, 2016; Hasim and Coleman, 2019). Большинство этих препаратов действуют путем ингибирования β-D-глюкансинтазы, но также разрабатываются ингибиторы якорного пути хитинсинтазы и гликозилфосфатидилинозитол (GPI) (рис. 1А).

Рисунок 1 . (A) Грибковая клеточная стенка и мишени, которые были исследованы для противогрибкового развития: β-D-глюкансинтаза, хитинсинтаза и фермент Gwt1 из пути якоря GPI; (B) Воздействие эхинокандина вызывает стресс клеточной стенки за счет ингибирования β-D-глюкансинтазы. Протеинкиназа C (PKC), высокоосмолярный глицериновый ответ (HOG) и пути Ca ⁺² -кальциневрина участвуют в ответе на повреждение клеточной стенки и гиперстимуляцию хитинсинтазы. Кальциневрин является белком-клиентом для шаперона Hsp90, а генетический компромисс гена HSP90 снижает механизм толерантности.

Ингибиторы 1,3-β-D-глюкансинтазы

Эхинокандины

Эхинокандины были впервые описаны в 1970-х годах как антибиотические полипептиды, полученные из Aspergillus nidulans (Nyfeler and Keller-Schierlein, 1974).Эти молекулы в основном представляют собой гексапептидные антибиотики с N-связанными цепями ацильных жирных кислот, которые интеркалируют с фосфолипидным слоем клеточной мембраны (Denning, 2003). Этот противогрибковый класс ингибирует β-D-глюкансинтазу, что приводит к уменьшению β-D-глюканов в клеточной стенке после неконкурентного связывания с Fksp-субъединицей фермента (Hector, 1993; Denning, 2003; Aguilar-Zapata). и др., 2015; Перлин, 2015; Патил и Маджумдар, 2017).

Комплекс β-D-глюкансинтазы клеточной стенки грибов состоит из двух основных субъединиц: Fks1p и Rho1p (Mazur and Baginsky, 1996; Aguilar-Zapata et al., 2015). Fks1p представляет собой каталитическую субъединицу, ответственную за образование гликозидных связей (Schimoler-O’Rourke et al., 2003), тогда как Rho1p представляет собой Ras-подобный GTP-связывающий белок, который регулирует активность β-D-глюкансинтазы (Qadota et al. ., 1996).

Ингибирование β-D-глюкансинтазы приводит к гибели клеток видов Candida , в то время как эхинокандины модифицируют морфогенез гиф и оказывают фунгистатическое действие против видов Aspergillus (Bowman et al., 2002).И наоборот, виды, принадлежащие к порядку Mucorales и базидиомицетам, по своей природе устойчивы к этому классу противогрибковых средств (Espinel-Ingroff, 2003; Aguilar-Zapata et al., 2015).

В настоящее время FDA одобрило три эхинокандина для лечения инвазивных грибковых инфекций: каспофунгин, анидулафунгин и микафунгин (Johnson and Perfect, 2003; Rüping et al. , 2008; Pappas et al., 2016). По сравнению с другими противогрибковыми классами эхинокандины проявляют меньшую токсичность для почек или печени, меньшее лекарственное взаимодействие и выведение преимущественно печенью, не требуя коррекции дозы при почечной недостаточности или диализе (Aguilar-Zapata et al., 2015). Однако эхинокандины имеют фармакокинетические ограничения, такие как низкая биодоступность при пероральном введении, высокое связывание с белками и низкое проникновение в центральную нервную систему (ЦНС) (Wiederhold and Lewis, 2003). Новые ингибиторы глюкансинтазы с лучшими фармакокинеическими профилями, в том числе пероральные формы с высокой биодоступностью, находятся в стадии изучения (Davis et al., 2019).

Резафунгин (CD101, ранее SP3025, Cidara Therapeutics, Сан-Диего, Калифорния, США), эхинокандин нового поколения, в настоящее время проходит Фазу 3 клинических испытаний для лечения кандидемии и инвазивного кандидоза.Это противогрибковое средство является структурным аналогом анидулафунгина, но с холиновой частью, заменяющей полуаминальную группу в положении орнитина C5, что приводит к образованию стабильного соединения с длительным периодом полувыведения (Sandison et al. , 2017). Он хорошо растворим в водных системах и имеет период полувыведения более 130 часов у человека по сравнению с 24, 9–11, 10–17 часами периодов полувыведения анидулафунгина, каспофунгина и микафунгина соответственно (Kofla and Ruhnke, 2011). ; Сэндисон и др., 2017). Длительный период полувыведения резафунгина позволяет применять еженедельный режим дозирования (Sandison et al., 2017; Софьян и др., 2018).

Резафунгин обладает мощной активностью in vitro против распространенных видов Candida и Aspergillus (Wiederhold et al., 2018; Arendrup et al., 2018a,b). Кроме того, этот противогрибковый препарат обладает сильной противогрибковой активностью in vitro против потенциально полирезистентных видов C. auris (Berkow and Lockhart, 2018). Более того, in vivo эффективность резафунгина в моделях диссеминированного кандидоза у мышей с нейтропенией была продемонстрирована против C.albicans, C. glabrata, C. parapsilosis (Lepak et al. , 2018) и C. auris (Hager et al., 2018a).

Тритерпеноиды

Класс тритерпеноидов представлен ибрексафунгерпом (SCY-078, ранее MK-3118), новым полусинтетическим производным полуацетального тритерпенового гликозида энфумафунгина (Synexis Inc., Джерси-Сити, штат Нью-Джерси, США) (Pfaller et al., 2017; Wring et al. и др., 2017; Дэвис и др., 2019). Это ингибитор β-D-глюкансинтазы с сходными, но не идентичными сайтами связывания с эхинокандинами в каталитических областях Fks1p и Fks2p фермента (Walker et al., 2011; Хименес-Ортигоса и др., 2017). Он имеет высокое связывание с белками и хорошее проникновение в ткани, хотя, как и эхинокандины, плохо проникает в ЦНС (Davis et al., 2019). Фармакокинетическое преимущество этого нового противогрибкового средства заключается в его хорошей пероральной биодоступности (Walker et al., 2011).

, такие как никкомицин Z, обладают сильным синергизмом с эхинокандинами и могут быть полезны для лечения инфекций, устойчивых к эхинокандинам Candida , и рефрактерного аспергиллеза.

Ингибиторы якорного пути GPI APX001/APX001A имеют хорошие фармакокинетические профили и сильную активность in vitro в отношении нескольких патогенных видов грибов, включая полирезистентные C. auris, F. solani, и L. prolificans . Это делает эти препараты наиболее многообещающими противогрибковыми препаратами, которые будут запущены в производство в будущем.

Микроокружение в месте заражения приводит к модификации клеточной стенки грибка, что может привести к резистентности к противогрибковым препаратам.Стресс клеточной стенки, вызванный воздействием эхинокандина, приводит к появлению толерантных клеток с высоким содержанием хитина. Пути PKC, HOG и Ca ⁺² -кальциневрина, а также шаперон Hsp90 являются ключевыми компонентами феномена противогрибковой толерантности и должны быть изучены в качестве будущих мишеней для противогрибковой терапии. Несколько устойчивых к АМВ A. flavus и C. tropicalis показали более высокое содержание глюканов в клеточной стенке, но необходимы дальнейшие исследования, анализирующие модификации клеточной стенки и устойчивость к АМВ, чтобы усилить эту корреляцию.

Вклад авторов

SL, AC и JA задумали рукопись. SL и JA провели обзор литературы. SL, AC и JA написали рукопись. AC пересмотрел рукопись.

Финансирование

Работа SL поддерживается CAPES (Грант 88882.430766/2019-01). Работа JA поддерживается FAPESP (грант 2018/18347-4). AC получил гранты от CNPq (Грант 307510/2015-8) и FAPESP (Грант 2017/02203-7).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

Ссылки

Агилар-Сапата, Д., Петрайтене, Р., и Петрайтис, В. (2015). Эхинокандины: расширяющийся противогрибковый арсенал. клин. Заразить. Дис. 61 (Прил. 6), S604–S611. doi: 10.1093/cid/civ814

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Арендруп, М. К., Чоудхари, А., Аствад, К. М. Т., и Йоргенсен, К. М. (2018a). Активность APX001A in vitro в отношении современных изолятов крови и Candida auris определена эталонным методом EUCAST. Антимикроб. Агенты Чемотер. 62, номер: e01225-18. doi: 10.1128/AAC.01225-18

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Arendrup, M.C., Meletiadis, J., Zaragoza, O., Jørgensen, K.M., Marcos-Zambrano, L.J., Kanioura, L., et al. (2018б). Многоцентровое определение чувствительности видов Candida к резафунгину (CD101) методом EUCAST. клин. микробиол. Заразить. 24, 12:00–12:04. doi: 10.1016/j.cmi.2018.02.021

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Аруанно, М., Глампедакис, Э., и Ламот, Ф. (2019). Эхинокандины для лечения инвазивного аспергиллеза: от лаборатории к постели. Антимикроб. Агенты Чемотер. 63, фото: e00399-19. doi: 10.1128/AAC.00399-19

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Беркоу, Э. Л., и Локхарт, С. Р. (2018). Активность CD101, эхинокандина длительного действия, против клинических изолятов Candida auris. Диагн. микробиол. Заразить. Дис. 90, 196–197. дои: 10.1016/j.diagmicrobio.2017.10.021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бермехо, К., Родригес, Э., Гарсия, Р., Родригес-Пенья, Х.М., Родригес де ла Консепсьон, М.Л., Ривас, К., и др. (2008). Последовательная активация путей дрожжей HOG и SLT2 необходима для выживания клеток в условиях стресса клеточной стенки. Мол. биол. Мобильный 19, 1113–1124. doi: 10.1091/mbc.e07-08-0742

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Боуман, Дж.C., Hicks, P.S., Kurtz, M.B., Rosen, H., Schmatz, D.M., Liberator, P.A., et al. (2002). Противогрибковый эхинокандин ацетат каспофунгина убивает растущие клетки Aspergillus fumigatus in vitro. Антимикроб. Агенты Чемотер. 46, 3001–3012. doi: 10.1128/AAC.46.9.3001-3012.2002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Браун, А.Дж.П., Бадж, С., Калорити, Д. , Тиллманн, А., Якобсен, М.Д., Инь, З., и др. (2014). Адаптация к стрессу у патогенного гриба. Дж. Экспл. биол. 217, 144–155. doi: 10.1242/jeb.088930

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Castanheira, M., Duncanson, F.P., Diekema, D.J., Guarro, J., Jones, R.N., and Pfaller, M.A. (2012). Активность E1210 и агентов сравнения протестирована методами микроразведения бульона CLSI и EUCAST в отношении видов Fusarium и Scedosporium , идентифицированных с помощью молекулярных методов. Антимикроб. Агенты Чемотер. 56, 352–357. дои: 10.1128/ААС.05414-11

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чунг, Ю.-Ю., и Хуэй, М. (2017). Эффекты эхинокандинов в сочетании с никкомицином Z против инвазивных изолятов Candida albicans из кровотока и мутантов fks. Антимикроб. Агенты Чемотер. 61, фото: e00619-17. doi: 10.1128/AAC.00619-17

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чу, С. Ю., Хо, К.Л., Чеа, Ю.К., Сандай, Д., Браун, А.Дж.П. и Тан, LTL (2019). Физиологически значимые альтернативные источники углерода модулируют образование биопленки, архитектуру клеточной стенки, а также устойчивость к стрессу и противогрибковым препаратам Candida glabrata . Междунар. Дж. Мол. науч. 20, номер: E3172. дои: 10.3390/ijms20133172

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Chiou, C.C., Mavrogiorgos, N., Tillem, E., Hector, R., and Walsh, T.J. (2001). Синергия, фармакодинамика и ультраструктурные изменения во времени взаимодействия между никкомицином Z и эхинокандином FK463 против Aspergillus fumigatus . Антимикроб. Агенты Чемотер. 45, 3310–3321. doi: 10.1128/AAC.45.12.3310-3321.2001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Cordeiro, R.A., Brilhante, R.S.N., Rocha, M.F.G., Fechine, M.A.B., Costa, A.K.F., Camargo, Z.P., et al. (2006). In vitro активность каспофунгина, амфотерицина В и азолов против штаммов Coccidioides posadasii с северо-востока Бразилии. Микопатология 161, 21–26. doi: 10.1007/s11046-005-0177-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эне И.V., Adya, A.K., Wehmeier, S., Brand, A.C., MacCallum, D.M., Gow, N.A.R., et al. (2012). Источники углерода-хозяина модулируют архитектуру клеточной стенки, лекарственную устойчивость и вирулентность грибкового патогена. Сотовый. микробиол. 14, 1319–1335. doi: 10.1111/j.1462-5822.2012.01813.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эшпинель-Ингрофф, А. (2003). Противогрибковая активность анидулафунгина и микафунгина, лицензированных препаратов и исследуемого триазола позаконазола in vitro, определенная методами NCCLS для 12 052 грибковых изолятов: обзор литературы. Ред. Ибероам. Микол. 20, 121–136.

Реферат PubMed | Академия Google

Форастьеро, А., Меса-Аранго, А.С., Аластруй-Искьердо, А., Алькасар-Фуоли, Л., Берналь-Мартинес, Л., Пелаес, Т., и др. (2013). Перекрестная противогрибковая устойчивость Candida tropicalis связана с различными модификациями азоловой мишени (Erg11p). Антимикроб. Агенты Чемотер. 57, 4769–4781. doi: 10.1128/AAC.00477-13

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фортвендель, Дж.R., Juvvadi, P.R., Pinchai, N., Perfect, B.Z., Alpaugh, J.A., Perfect, J.R., et al. (2009). Дифференциальные эффекты ингибирования синтеза хитина и 1,3-{бета}-D-глюкана у мутантов ras и кальцинейрина Aspergillus fumigatus . Антимикроб. Агенты Чемотер. 53, 476–482. doi: 10.1128/AAC.01154-08

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ганнум М., Лонг Л., Ларкин Э. Л., Ишам Н., Шериф Р., Боррото-Эсода К. и др. (2018).Оценка противогрибковой активности нового перорального ингибитора глюкансинтазы SCY-078, по отдельности и в комбинации, для лечения инвазивного аспергиллеза. Антимикроб. Агенты Чемотер. 62, e00244–e00218. doi: 10.1128/AAC.00244-18.

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Goldberg, J., Connolly, P., Schnizlein-Bick, C., Durkin, M., Kohler, S., Smedema, M., et al. (2000). Сравнение никкомицина Z с амфотерицином В и итраконазолом для лечения гистоплазмоза на мышиной модели. Антимикроб. Агенты Чемотер. 44, 1624–1629. doi: 10.1128/AAC.44.6.1624-1629.2000

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хадрих И., Макни Ф., Неджи С., Шейхрухоу Ф., Беллаадж Х., Эллуми М. и др. (2012). Резистентность к амфотерицину В in vitro связана с фатальной инфекцией Aspergillus flavus . Мед. Микол. 50, 829–834. дои: 10.3109/136.2012.684154

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хейдж, К.А., Коннолли П., Хоран Д., Дуркин М., Смедема М., Зарновский Р. и соавт. (2011). Исследование эффективности микафунгина при лечении гистоплазмоза с использованием двух североамериканских штаммов Histoplasma capsulatum . Антимикроб. Агенты Чемотер. 55, 4447–4450. doi: 10.1128/AAC.01681-10

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хагер, К.Л., Ларкин, Э.Л., Лонг, Л.А., и Ганнум, Массачусетс (2018a). Оценка эффективности резафунгина, нового эхинокандина, при лечении диссеминированной инфекции Candida auris с использованием модели мыши с ослабленным иммунитетом. J. Антимикроб. Чемотер. 73, 2085–2088. doi: 10.1093/jac/dky153

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хагер, К.Л., Ларкин, Э.Л., Лонг, Л., Зохра Абиди, Ф., Шоу, К.Дж., и Ганнум, М.А. (2018b). In vitro и in vivo оценка противогрибковой активности APX001A/APX001 в отношении Candida auris. Антимикроб. Агенты Чемотер. 62, номер: e02319-17. doi: 10.1128/AAC.02319-17

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хасим, С.и Коулман, Дж. Дж. (2019). Ориентация на клеточную стенку грибка: современные методы лечения и последствия для разработки альтернативных противогрибковых средств. Будущее Мед. хим. 11, 869–883. doi: 10.4155/fmc-2018-0465

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хата К., Хории Т., Миядзаки М., Ватанабэ Н.-А., Окубо М., Сонода Дж. и др. (2011). Эффективность перорального препарата Е1210, нового противогрибкового препарата широкого спектра действия с новым механизмом действия, на мышиных моделях кандидоза, аспергиллеза и фузариоза. Антимикроб. Агенты Чемотер. 55, 4543–4551. doi: 10.1128/AAC.00366-11

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гектор, Р.Ф., Циммер, Б.Л., и Паппагианис, Д. (1990). Оценка никкомицинов X и Z в мышиных моделях кокцидиоидомикоза, гистоплазмоза и бластомикоза. Антимикроб. Агенты Чемотер. 34, 587–593. doi: 10.1128/AAC.34.4.587

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хобсон, Р.P., Munro, C.A., Bates, S., MacCallum, D.M., Cutler, J.E., Heinsbroek, S.E.M., et al. (2004). Потеря маннозилфосфата клеточной стенки у Candida albicans не влияет на распознавание макрофагами. Дж. Биол. хим. 279, 39628–39635. doi: 10.1074/jbc.M405003200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хименес-Ортигоса, К., Перес, В. Б., Ангуло, Д., Боррото-Эсода, К., и Перлин, Д. С. (2017). Приобретение De novo устойчивости к SCY-078 у Candida glabrata включает мутации FKS, которые перекрываются и отличаются от мутаций, придающих устойчивость к эхинокандину. Антимикроб. Агенты Чемотер. 61, e00833–e00817. doi: 10.1128/AAC.00833-17

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Джонсон, доктор медицины, и Перфект, младший (2003). Каспофунгин: первый одобренный агент нового класса противогрибковых препаратов. Эксперт. мнение Фармацевт. 4, 807–823. дои: 10.1517/14656566.4.5.807

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кофла, Г., и Рунке, М. (2011). Фармакология и метаболизм анидулафунгина, каспофунгина и микафунгина при лечении инвазивного кандидоза — обзор литературы. евро. Дж. Мед. Рез. 16, 159–166. дои: 10.1186/2047-783X-16-4-159

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Косс Т., Багери Б., Зеана К., Романьоли М. Ф. и Гроссман М. Э. (2002). Амфотерицин B-резистентная инфекция Aspergillus flavus успешно лечится каспофунгином, новым противогрибковым средством. Дж. Ам. акад. Дерматол. 46, 945–947. doi: 10.1067/mjd.2002.120627

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лагорс, А., Hauser, N.C., Labourdette, D., Rodriguez, C., Martin-Yken, H., Arroyo, J., et al. (2003). Полногеномный анализ реакции на мутации клеточной стенки у дрожжей Saccharomyces cerevisiae . Дж. Биол. хим. 278, 20345–20357. doi: 10.1074/jbc.M211604200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ламот, Ф., и Александр, Б.Д. (2015). Противогрибковая активность SCY-078 (MK-3118) и стандартных противогрибковых средств в отношении клинических изолятов плесени, не относящихся к Aspergillus. Антимикроб. Агенты Чемотер. 59, 4308–4311. doi: 10.1128/AAC.00234-15

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ламот Ф., Юввади П. Р., Герке К., Асфау Ю. Г. и Штайнбах В. Дж. (2014). Транскрипционная активация белка теплового шока 90, опосредованная проксимальной промоторной областью, как триггер устойчивости к каспофунгину у Aspergillus fumigatus . Дж. Заражение. Дис. 209, 473–481. doi: 10.1093/infdis/jit530

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ларкин, Э., Hager, C., Chandra, J., Mukherjee, P.K., Retuerto, M., Salem, I., et al. (2017). Возникающий патоген Candida auris: фенотип роста, факторы вирулентности, активность противогрибковых препаратов и влияние SCY-078, нового ингибитора синтеза глюкана, на морфологию роста и образование биопленки. Антимикроб. Агенты Чемотер. 61, номер: e02396-16. doi: 10.1128/AAC.02396-16

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лепак, А. Дж., Марчилло, К., и Андес, Д.Р. (2015). Фармакодинамическая целевая оценка нового перорального ингибитора глюкансинтазы, SCY-078 (MK-3118), с использованием мышиной модели инвазивного кандидоза in vivo. Антимикроб. Агенты Чемотер. 59, 1265–1272. doi: 10.1128/AAC.04445-14

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лепак, А. Дж., Чжао, М., ВанСкой, Б., Амброуз, П. Г., и Андес, Д. Р. (2018). Фармакодинамика эхинокандина длительного действия, CD101, в мышиной модели нейтропенического инвазивного кандидоза с использованием схемы дозирования с увеличенным интервалом. Антимикроб. Агенты Чемотер. 62, номер: e01572-18. doi: 10.1128/AAC.01572-18

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ли, Р.К., и Ринальди, М.Г. (1999). Противогрибковая активность никкомицина Z in vitro в сочетании с флуконазолом или итраконазолом. Антимикроб. Агенты Чемотер. 43, 1401–1405. doi: 10.1128/AAC.43. 6.1401

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маркос-Замбрано, Л. Дж., Эскрибано, П., Санчес-Каррильо, К., Буза, Э., и Гвинея, Дж. (2017a). Частота парадоксального эффекта, измеренная с использованием методики EUCAST с микафунгином, анидулафунгином и каспофунгином в отношении изолятов видов Candida, вызывающих кандидемию. Антимикроб. Агенты Чемотер. 61, фото: e01584-16. doi: 10.1128/AAC.01584-16

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Маркос-Самбрано, Л. Дж., Гомес-Перосанс, М., Эскрибано, П., Боуза, Э., и Гвинея, Дж. (2017b). Новый пероральный ингибитор глюкансинтазы SCY-078 проявляет активность in vitro в отношении сидячих и планктонных Candida spp. J. Антимикроб. Чемотер. 72, 1969–1976 гг. doi: 10.1093/jac/dkx010

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Мазур П. и Багинский В. (1996). Для активности 1,3-β-D-глюкансинтазы in vitro необходим GTP-связывающий белок Rho1. Дж. Биол. хим. 271, 14604–14609. doi: 10.1074/jbc.271.24.14604

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маклеллан, К. А., Уайтселл, Л., Кинг, О. Д., Ланкастер, А. К., Мазичек, Р.и Линдквист, С. (2012). Ингибирование биосинтеза якоря GPI в ​​грибах вызывает стресс эндоплазматического ретикулума и повышает иммуногенность. ACS Хим. биол. 7, 15:20–15:28. дои: 10.1021/cb300235m

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Меса-Аранго, А.С., Руэда, К., Роман, Э., Квинтин, Дж., Террон, М.С., Луке, Д., и др. (2016). Изменения клеточной стенки у устойчивых к амфотерицину В штаммов Candida tropicalis и связь с иммунными реакциями, вызванными хозяином. Антимикроб. Агенты Чемотер. 60, 2326–2335. doi: 10.1128/AAC.02681-15

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Меса-Аранго, А. К., Тревихано-Контадор, Н., Роман, Э., Санчес-Фреснеда, Р. , Касас, К., Эрреро, Э., и др. (2014). Продукция активных форм кислорода является универсальным механизмом действия амфотерицина В против патогенных дрожжей и способствует фунгицидному действию этого препарата. Антимикроб. Агенты Чемотер. 58, 6627–6638.doi: 10.1128/AAC.03570-14

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Миядзаки М., Хории Т., Хата К., Ватанабэ Н.-А., Накамото К., Танака К. и др. (2011). Активность нового противогрибкового препарата Е1210 in vitro в отношении клинически важных дрожжевых и плесневых грибов. Антимикроб. Агенты Чемотер. 55, 4652–4658. doi: 10.1128/AAC.00291-11

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мора-Дуарте, Дж., Беттс, Р., Ротштейн, К., Colombo, A.L., Thompson-Moya, L., Smietana, J., et al. (2002). Сравнение каспофунгина и амфотерицина В при инвазивном кандидозе. Н. англ. Дж. Мед. 347, 2020–2029 гг. дои: 10.1056/NEJMoa021585

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Манро, Калифорния (2013). Хитин и глюкан, инь и ян клеточной стенки грибов, значение для открытия противогрибковых препаратов и терапии. Доп. заявл. микробиол. 83, 145–172. doi: 10.1016/B978-0-12-407678-5.00004-0

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Накаи Т., Уно Дж., Икеда Ф., Тавара С., Нисимура К. и Мияджи М. (2003). Противогрибковая активность микафунгина (ФК463) in vitro в отношении диморфных грибов: сравнение дрожжеподобных и мицелиальных форм. Антимикроб. Агенты Чемотер. 47, 1376–1381. doi: 10.1128/AAC.47.4.1376-1381.2003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нетт Дж., Линкольн Л., Марчилло К., Мэсси Р., Holoyda, K., Hoff, B., et al. (2007). Предполагаемая роль бета-1,3 глюканов в устойчивости биопленки Candida albicans . Антимикроб. Агенты Чемотер. 51, 510–520. doi: 10.1128/AAC.01056-06

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Найфелер, Р. , и Келлер-Ширляйн, В. (1974). Метаболиты микроорганизмов. 143. Эхинокандин В, новый полипептид-антибиотик из Aspergillus nidulans var. echinulatus: выделение и структурные компоненты. Хелв. Чим. Acta 57, 2459–2477. doi: 10.1002/hlca.170818

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

О’Мира, Т. Р., Роббинс, Н., и Коуэн, Л. Э. (2017). Сеть шаперонов Hsp90 модулирует признаки вирулентности Candida. Тенденции микробиол. 25, 809–819. doi: 10.1016/j.tim.2017.05.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Паппас, П. Г., Кауфман, К. А., Андес, Д. Р., Клэнси, С. Дж., Марр, К.А., Остроски-Цейхнер Л. и соавт. (2016). Клиническое практическое руководство по лечению кандидоза: обновление 2016 г., подготовленное Американским обществом инфекционистов. клин. Заразить. Дис. 62, е1–е50. doi: 10.1093/cid/civ933

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Перлин, Д. С. (2015). Резистентность к эхинокандину у Candida. клин. Заразить. Дис. 61 (Приложение 6), S612–S617. doi: 10.1093/cid/civ791

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Пфаллер, М.А., Хабанд, М. Д., Фламм, Р. К., Бьен, П. А., и Кастанейра, М. (2019). In vitro Активность APX001A (Manogepix) и препаратов сравнения в отношении 1706 изолятов грибов, собранных в ходе международной программы наблюдения (2017 г.). Антимикроб. Агенты Чемотер. 63, фото: e00840-19. doi: 10.1128/AAC.00840-19

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пфаллер, М. А., Мессер, С. А., Мотыль, М. Р., Джонс, Р. Н., и Кастанхейра, М. (2013).In vitro активность нового перорального ингибитора глюкансинтазы (MK-3118), протестированная против Aspergillus spp. методами микроразведения бульона CLSI и EUCAST. Антимикроб. Агенты Чемотер. 57, 1065–1068. doi: 10.1128/AAC.01588-12

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пфаллер, М. А., Мессер, С. А., Ромберг, П. Р., Боррото-Эсода, К., и Кастанейра, М. (2017). Дифференциальная активность перорального ингибитора глюкансинтазы SCY-078 в отношении дикого типа и резистентных к эхинокандину штаммов видов Candida. Антимикроб. Агенты Чемотер. 61, e00161–e00117. doi: 10.1128/AAC.00161-17

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кадота Х., Питон С.П., Иноуэ С.Б., Арисава М., Анраку Ю., Чжэн Ю. и др. (1996). Идентификация дрожжевой Rho1p GTPase как регуляторной субъединицы 1,3-β-глюкансинтазы. Наука 272, 279–281. doi: 10.1126/наука.272.5259.279

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Руэда, К., Куэнка-Эстрелла, М.и Сарагоса, О. (2014). Парадоксальный рост Candida albicans в присутствии каспофунгина связан с множественными перестройками клеточной стенки и снижением вирулентности. Антимикроб. Агенты Чемотер. 58, 1071–1083. doi: 10.1128/AAC.00946-13

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рюпинг, М. Дж., Верешильд, Дж. Дж., Фаровски, Ф., и Корнели, О. А. (2008). Анидулафунгин: преимущество для новичка? Эксперт. Преподобный Клин.Фармакол. 1, 207–216. дои: 10.1586/17512433.1.2.207

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Сэндисон, Т., Онг, В., Ли, Дж., и Тай, Д. (2017). Безопасность и фармакокинетика CD101 IV, нового эхинокандина, у здоровых взрослых. Антимикроб. Агенты Чемотер. 61, e01627–e01616. doi: 10.1128/AAC.01627-16

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Сатиш С., Хименес-Ортигоса С., Чжао Ю., Ли М. Х., Долгов Э., Крюгер Т. и др.(2019). Стресс-индуцированные изменения в липидном микроокружении β-(1,3)-D-глюкансинтазы вызывают клинически важную резистентность к эхинокандину у Aspergillus fumigatus. мБио 10:e00779-19. doi: 10.1128/mBio.00779-19

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шимолер-О’Рурк, Р., Рено, С., Мо, В., и Селитренникофф, К. П. (2003). Белок Neurospora crassa FKS связывается с субстратом (1,3) бета-глюкансинтазы, UDP-глюкозой. Курс. микробиол. 46, 408–412. doi: 10.1007/s00284-002-3884-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Скорно Б., Ангуло Д., Боррото-Эсода К., Ганнум М., Пил М. и Ринг С. (2017). SCY-078 является фунгицидным против видов Candida в исследованиях времени уничтожения. Антимикроб. Агенты Чемотер. 61, номер: e01961-16. doi: 10.1128/AAC.01961-16

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сео, К., Акиёси, Х., и Ониши, Ю.(1999). Изменение состава клеточной стенки приводит к резистентности к амфотерицину В у Aspergillus flavus . Микробиолог. Иммунол. 43, 1017–1025. doi: 10.1111/j.1348-0421.1999.tb01231.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Shaw, K.J., Schell, W.A., Covel, J., Duboc, G., Giamberardino, C., Kapoor, M., et al. (2018). In vitro и in vitro оценка APX001A/APX001 и других ингибиторов Gwt1 против Cryptococcus. Антимикроб. Агенты Чемотер. 62:e00523-18. doi: 10.1128/AAC.00523-18

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шибата Н., Икута К., Имаи Т., Сато Ю., Сато Р., Сузуки А. и др. (1995). Наличие разветвленных боковых цепей в маннане клеточной стенки патогенных дрожжей Candida albicans . Взаимосвязь структура-антигенность между маннанами клеточной стенки Candida albicans и Candida parapsilosis . Дж. Биол. хим. 270, 1113–1122. дои: 10.1074/jbc.270.3.1113

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сингх, С.Д., Роббинс, Н., Заас, А.К., Шелл, В.А., Перфект, Дж.Р., и Коуэн, Л.Е. (2009). Hsp90 регулирует резистентность к эхинокандину у патогенных дрожжей Candida albicans посредством кальциневрина. PLoS Pathog. 5:e

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сингх-Бабак, С. Д., Бабак, Т., Дизманн, С., Hill, J.A., Xie, J.L., Chen, Y.-L., et al. (2012). Глобальный анализ эволюции и механизма устойчивости к эхинокандину у Candida glabrata . PLoS Pathog. 8:e1002718. doi: 10.1371/journal.ppat.1002718

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Софьян А.К., Митчелл А., Шах Д.Н., Нгуен Т., Сим М., Тройчак А. и др. (2018). Резафунгин (CD101), эхинокандин нового поколения: систематический обзор литературы и оценка возможного места в терапии. Дж. Глоб. Антимикроб. Сопротивляться. 14, 58–64. doi: 10.1016/j.jgar.2018.02.013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Стивенс, Д. А. (2000). Исследования лекарственного взаимодействия ингибитора глюкансинтазы (LY 303366) и ингибитора хитинсинтазы (никкомицин Z) для ингибирования и уничтожения грибковых патогенов. Антимикроб. Агенты Чемотер. 44, 2547–2548. doi: 10.1128/AAC.44.9.2547-2548.2000

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Томпсон, Г. Р., Баркер Б.М. и Видерхольд Н.П. (2017). Крупномасштабная оценка активности амфотерицина В, триазола и эхинокандина in vitro против видов Coccidioides из США. Учреждения. Антимикроб. Агенты Чемотер. 61, e02634–e02616. doi: 10.1128/AAC.02634-16

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Цукахара К., Хата К., Накамото К., Сагане К., Ватанабэ Н.-А., Куромицу Дж. и др. (2003). Подход медицинской генетики к идентификации молекулярной мишени нового ингибитора сборки клеточной стенки грибов. Мол. микробиол. 48, 1029–1042. doi: 10.1046/j.1365-2958.2003.03481.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вириякосол, С., Капур, М., Окамото, С., Ковел, Дж., Солтоу, К. А., Трзосс, М., и соавт. (2019). APX001 и другие пролекарства ингибитора Gwt1 эффективны при экспериментальной пневмонии Coccidioides immitis . Антимикроб. Агенты Чемотер. 63, номер: e01715-18. doi: 10.1128/AAC.01715-18

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Уокер, Л. А., Гоу, Н.А.Р., и Манро, Калифорния (2013). Повышенное содержание хитина снижает восприимчивость видов Candida к каспофунгину. Антимикроб. Агенты Чемотер. 57, 146–154. doi: 10.1128/AAC.01486-12

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Уокер, Л. А., Манро, К. А., де Брюйн, И., Ленардон, доктор медицины, Маккиннон, А., и Гоу, Н. А. Р. (2008). Стимуляция синтеза хитина избавляет Candida albicans от эхинокандинов. PLoS Pathog. 4:e

0.doi: 10.1371/journal.ppat.

0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Уокер, С. С., Сюй, Ю., Триантафиллоу, И., Уолдман, М. Ф., Мендрик, К., Браун, Н., и соавт. (2011). Открытие нового класса перорально активных противогрибковых ингибиторов β-1,3-d-глюкансинтазы. Антимикроб. Агенты Чемотер. 55, 5099–5106. doi: 10.1128/AAC.00432-11

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ватанабэ, Н.-А., Миядзаки, М. , Хории, Т., Сагане, К., Цукахара, К., и Хата, К. (2012). E1210, новый противогрибковый препарат широкого спектра действия, подавляет рост гиф Candida albicans за счет ингибирования биосинтеза гликозилфосфатидилинозитола. Антимикроб. Агенты Чемотер. 56, 960–971. doi: 10.1128/AAC.00731-11

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Видерхольд, Н.П., и Льюис, Р.Э. (2003). Эхинокандиновые противогрибковые препараты: обзор фармакологии, спектра действия и клинической эффективности. Экспертное заключение. расследование Наркотики 12, 1313–1333. дои: 10.1517/13543784.12.8.1313

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Видерхольд, Н. П., Локк, Дж. Б., Дарувала, П., и Бартизал, К. (2018). Резафунгин (CD101) демонстрирует сильную активность in vitro в отношении Aspergillus , включая устойчивые к азолам изоляты Aspergillus fumigatus и криптические виды. J. Антимикроб. Чемотер. 73, 3063–3067. doi: 10.1093/jac/dky280

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Видерхольд, Н.P., Najvar, L.K., Shaw, K.J., Jaramillo, R., Patterson, H., Olivo, M., et al. (2019). Эффективность отсроченной терапии с помощью Fosmanogepix (APX001) в мышиной модели инвазивного кандидоза Candida auris. Антимикроб. Агенты Чемотер. 63:e01120-19. doi: 10.1128/AAC.01120-19

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wring, S.A., Randolph, R., Park, S., Abruzzo, G., Chen, Q., Flattery, A., et al. (2017). Доклиническая фармакокинетика и фармакодинамическая мишень SCY-078, первого в своем классе перорально активного противогрибкового ингибитора синтеза глюкана, на мышиных моделях диссеминированного кандидоза. Антимикроб. Агенты Чемотер. 61:e02068-16. doi: 10.1128/AAC.02068-16

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ян Ф., Чжан Л., Вакабаяши Х. , Майерс Дж., Цзян Ю., Цао Ю. и др. (2017). Толерантность к каспофунгину у Candida albicans связана по крайней мере с тремя отличительными механизмами, которые регулируют экспрессию генов FKS и ремоделирование клеточной стенки. Антимикроб. Агенты Чемотер. 61, e00071–e00017. дои: 10.1128/ААС.00071-17

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чжао Ю., Ли М. Х., Падеру П., Ли А., Хименес-Ортигоса К., Парк С. и др. (2018). Значительно улучшенная фармакокинетика повышает эффективность APX001 in vivo против изолятов Candida, устойчивых к эхинокандину и множественной лекарственной устойчивости, в мышиной модели инвазивного кандидоза. Антимикроб. Агенты Чемотер. 62, фото: e00425-18. doi: 10.1128/AAC.00425-18

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

границ | Клеточная стенка грибов: виды Candida, Cryptococcus и Aspergillus

Введение

Клеточная стенка грибов является важной структурой с большой пластичностью, жизненно важной для поддержания целостности и жизнеспособности клеток. Клеточная стенка играет важную роль в различных биологических функциях, таких как контроль клеточной проницаемости и защита клетки от осмотического и механического стресса (Ponton, 2008; Gow et al., 2017; Agustinho et al., 2018). В дополнение к этим важным функциям клеточная стенка опосредует взаимодействия с внешней средой через адгезины и большое количество рецепторов, которые после их активации запускают сложный каскад сигналов внутри клетки (Ponton, 2008). Клеточная стенка уникальным образом состоит из полисахаридов и белков, а также липидов и пигментов (Gow et al., 2017). Более того, некоторые компоненты стенок очень иммуногенны и стимулируют клеточные и гуморальные реакции во время инфекции (Erwig and Gow, 2016). β-глюканы и маннаны, а также направленные против них антитела являются очень полезными диагностическими инструментами, поскольку их можно обнаружить у пациентов с инвазивной грибковой инфекцией (Pazos et al., 2006). Как упоминалось выше, клеточная стенка представляет собой незаменимую структуру, и ее разрушение может иметь серьезные последствия для роста и морфологии клеток, что приводит к гибели клеток. Следовательно, он считается хорошей противогрибковой мишенью (Heitman, 2005; Cortes et al., 2019).

Клеточная стенка представляет собой специфическую и сложную клеточную органеллу, состоящую из глюканов, хитина, хитозана и гликозилированных белков. Белки обычно связаны с полисахаридами, в результате чего образуются гликопротеины. Вместе эти компоненты способствуют жесткости клеточной стенки. Синтез и поддержание клеточной стенки включает большое количество биосинтетических и сигнальных путей (Casadevall and Perfect, 1998).

В следующих разделах будут рассмотрены различные компоненты клеточной стенки грибов в целом, а затем особое внимание будет уделено трем видам грибов: Candida albicans , Cryptococcus neoformans и Aspergillus fumigatus . Рассмотрены характеристики их компонентов, их связь с вирулентностью, патогенностью и взаимодействием с иммунной системой хозяина. Мы также упоминаем различные работы, в которых различные компоненты клеточной стенки являются возможными мишенями для противогрибковой терапии. Недавно было высказано предположение, что клеточная стенка особенно важна в биотехнологии для разработки новых противогрибковых препаратов, а также ингибиторов определенных компонентов клеточной стенки, которые проходят клинические испытания. Обзор по этой теме см. в ссылке (Cortes et al., 2019). Клеточная стенка грибов является обширной и сложной темой, и мы выделяем критическую литературу, но невозможно процитировать каждое исследование.

Структура клеточной стенки

Клеточная стенка состоит из разных слоев, где самый внутренний слой является более консервативной структурой, на которой откладываются остальные слои, и может различаться у разных видов грибов.Состав и организация клеточных стенок грибов сравниваются и противопоставляются в тексте ниже.

Глюканы

Глюкан является наиболее важным структурным полисахаридом клеточной стенки грибов и составляет 50–60% от сухого веса этой структуры. Большинство полимеров глюкана состоят из 1,3-звеньев глюкозы (65–90%), хотя есть и глюканы с β-1,6 (в Candida , но не в Aspergillus ), β-1,4, звенья α-1,3 и α-1,4. β-1,3-D-глюкан является важнейшим структурным компонентом стенки, с которым ковалентно связаны другие компоненты этой структуры.β-1,3-D-глюкан синтезируется комплексом ферментов, расположенных в плазматической мембране, называемых глюкансинтазами. Гены, кодирующие β-1,3-D-глюканы, FKS1 и FKS2 , были первоначально идентифицированы в Saccharomyces cerevisiae (Douglas et al., 1994; Qadota et al., 1996; Ponton, 2008). Аналоги этих генов в настоящее время известны у нескольких видов Candida , Aspergillus , Cryptococcus и Pneumocystis среди других грибов.Нарушение одного из этих генов влияет на рост клеток (Douglas et al., 1994; Mazur et al., 1995), но устранение обоих вызывает гибель клеток (Mazur et al., 1995; Bowman and Free, 2006). α-1,3-глюкан также является основным компонентом клеточной стенки грибов и синтезируется α-глюкансинтазой ( AGS1 ).

Хитин

Содержание хитина в стенке гриба варьирует в зависимости от морфологической фазы гриба. Он составляет 1–2% от сухой массы клеточной стенки дрожжей, в то время как у мицелиальных грибов он может достигать 10–20%.Хитин синтезируется из н-ацетилглюкозамина ферментом хитинсинтазой, который откладывает полимеры хитина во внеклеточном пространстве рядом с цитоплазматической мембраной. Содержание хитина в стенке гиф C. albicans в три раза выше, чем у дрожжей (Chattaway et al., 1968), а содержание хитина в мицелиальных фазах Paracoccidioides brasiliensis и Blastomyces dermatitidis составляет 25– 30% этой дрожжевой фазы (Kanetsuna et al., 1969).

Гликопротеины

Белки составляют 30–50 % сухой массы стенки гриба у дрожжей и 20–30 % сухой массы стенки мицелиальных грибов.Большинство белков связаны с углеводами O- или N-связями, в результате чего образуются гликопротеины. Белки клеточной стенки выполняют различные функции, включая участие в поддержании клеточной формы, процессах адгезии, клеточной защите от различных веществ, поглощении молекул, передаче сигналов, а также синтезе и реорганизации компонентов стенки (Bowman and Free, 2006; Ponton, 2008). .

Меланин

Меланин представляет собой пигмент с высокой молекулярной массой, отрицательно заряженный, гидрофобный и нерастворимый в водных растворах, который защищает грибы от стрессоров, способствуя выживанию хозяина (Liu et al., 1999; Casadevall и др., 2000; Носанчук и Касадеваль, 2006 г.; Носанчук и др., 2015). Грибы производят меланин двумя путями: из промежуточного соединения 1,8-дигидроксинафталина (ДГН) и из L-3,4-дигидроксифенилаланина (L-допа) (Eisenman and Casadevall, 2012). Производство меланина способствует вирулентности грибов (Salas et al., 1996; Noverr et al., 2004; Silva et al., 2009), повышает устойчивость к повреждениям окружающей среды, таким как экстремальные температуры, ультрафиолетовое излучение и токсины (Rosa et al., 2010). ; Залар и др., 2011; Eisenman and Casadevall, 2012), и имеет важное значение для инвазии и распространения. Например, меланин C. neoformans связан с распространением дрожжевых клеток из легких в другие органы (Noverr et al. , 2004), известно, что он влияет на иммунный ответ хозяина (Eisenman and Casadevall, 2012) и подавляют фагоцитоз (Wang et al., 1995). У Aspergillus меланин ингибирует апоптоз макрофагов, которые фагоцитировали меланизированные конидии (Volling et al., 2011).

Виды Candida являются частью слизистой флоры и могут вызывать широкий спектр инфекций человека. Этот род включает не менее 30 видов, имеющих клиническое значение (Pfuller et al., 2011; Silva et al., 2012). За последние десятилетия значительно возросла заболеваемость инфекциями, вызванными Candida рода (Sobel, 2007; Pfuller et al., 2011). C. albicans — это вид, который чаще всего выделяют при кандидозе (45–50%) (Del Palacio et al., 2009).

Состав и биосинтез

Candida albicans является наиболее распространенным условно-патогенным микроорганизмом и причиной инвазивной грибковой инфекции у госпитализированных пациентов (Sobel, 2007; Pfuller et al. , 2011). Это высокоадаптируемый вид грибов с большим репертуаром факторов вирулентности, что позволяет ему переходить от комменсального организма к патогену. Таким образом, одной из ключевых характеристик вирулентности является его способность переключать морфологию между дрожжевыми клетками, псевдогифами и гифами (Tsui et al., 2016). Основное различие между дрожжевой и гифальной формой состоит в том, что в гифальной оболочке содержание хитина несколько выше, чем у дрожжевой формы (Braun and Calderone, 1978). Кроме того, структура маннанов клеточной стенки различается между морфотипами со значительным снижением фосфодиэстерифицированных кислотолабильных β-1,2-связанных манноолигосахаридов в гифальной форме, тогда как количество кислотоустойчивых β-1,2-связей -содержащие боковые цепи остаются прежними (Shibata et al., 2007).

Клеточная стенка Candida albicans имеет двухслойную структуру.Основное ядро ​​клеточной стенки состоит из β-глюкан-хитинового скелета, отвечающего за прочность и форму клеточной стенки (см. рис. 1). Хитин расположен во внутреннем слое клеточной стенки (Gow, Hube, 2012), и его цепочки могут образовывать плотные антипараллельные структуры с водородными связями, связанные с высокой нерастворимостью (Chaffin, 2008). В C. albicans имеется одно семейство CHS , состоящее из четырех генов. Было описано, что CHS1 из класса II является незаменимой хитинсинтазой и участвует в формировании перегородки, жизнеспособности, форме и целостности клеток (Munro et al., 2001).

Рисунок 1. Структурная организация и состав клеточной стенки Candida albicans .

Как и в других грибах, наиболее распространенными молекулами в C. albicans являются β-1,3-глюканы. Они во внутренней клеточной стенке связаны с β-1,6-глюканами, которые соединяют внутреннюю и внешнюю клеточные стенки (Brown and Gordon, 2005). β-1,3-глюкансинтазы ответственны за синтез β-1,3-глюканов и состоят из ферментного комплекса по крайней мере с двумя субъединицами, Fksp и Rho1p. У C. albicans Fksp кодируется тремя генами-ортологами, FKS1 , FKS2 и FKS3 , которые катализируют перенос фрагментов сахара от активированных донорных молекул к специфическим акцепторным молекулам, образующим гликозидные связи (Sawistowska-Schroder). и др., 1984).

β-1,6-глюканы представляют собой боковые цепи различной длины и распределения, которые могут образовывать сложные структуры, стабилизированные межцепочечными водородными связями. Они действуют как линкерные молекулы, связывающие различные белки клеточной стенки с ядром β-1,3-глюкан-хитина через белки гликозилфосфатидилинозитол (GPI) (Klis et al., 2001). β-1,6-глюкансинтаза не была идентифицирована ни у одного вида грибов, однако несколько генов, влияющих на синтез этого соединения, описаны у S. cerevisiae (Lesage and Bussey, 2006). Интересно, что клеточная стенка C. albicans содержит значительно больше β-1,6-глюкана по сравнению с S. cerevisiae из-за либо увеличения количества молекул, либо увеличения остатков глюкозы, либо того и другого (Браун и Гордон, 2005). В отличие от Aspergillus или Cryptococcus spp., α-(Ponton, 2008; Gow et al., 2017)-глюкан отсутствует у Candida spp. клеточная стенка (Yoshimi et al., 2017).

Внешний слой клеточной стенки C. albicans упакован маннопротеинами, которые модифицированы гликозилфосфатидилинозитолом (GPI) и сшиты с β-1,6-глюканами (Shibata et al., 2007). N-связанные маннаны состоят из основной цепи α-1,6-маннозы с боковыми цепями α-1,2-олигоманнозы, закрытыми β-1,2-моно-, ди-, три- или тетраманнанами (Shibata et al., 2007). О-связанные маннаны связаны с гликопротеинами клеточной стенки.Некоторые протеинманнозилтрансферазы ответственны за первые этапы биосинтеза O-связанных маннанов, добавляя остаток маннозы к остатку серина или треонина. Дополнительные маннозы добавляются α-1,2-маннозилтрансферазами, что приводит к образованию короткой цепи α-1,2-маннозы. Последний этап состоит из добавления α-1,3-маннозы с помощью α-1,3-маннозилтрансфераз (Free, 2013).

Маннаны менее жесткие по сравнению с β-глюканами и хитином, поэтому они не влияют на форму клеток. Однако они обладают низкой проницаемостью и пористостью, что влияет на устойчивость клеточной стенки к противогрибковым препаратам и защитные механизмы хозяина (Gow and Hube, 2012).Кроме того, поскольку внешний слой маннана покрывает внутренние слои клеточной стенки, было описано, что он играет важную роль в уклонении от иммунитета, скрывая β-глюканы от обнаружения иммунной системой хозяина (Hernandez-Chavez et al., 2017). Маннаны считаются лигандами патоген-ассоциированного молекулярного паттерна (PAMP), и многие рецепторы хозяина, как известно, участвуют в их распознавании (Brown et al., 2002; Rubin-Bejerano et al., 2007). Candida glabrata содержат маннаны со структурой, близкой к S.cerevisiae mannans, так как он генетически более тесно связан с этим видом (Kobayashi et al., 1998). Кроме того, клеточная стенка C. glabrata имеет на 50% больше белка и более высокое соотношение манноза/глюкоза, чем клеточная стенка S. cerevisiae (de Groot et al., 2008; Lima-Neto et al. , 2011).

Влияние компонентов клеточной стенки

Клеточная стенка грибов играет важную роль во взаимодействии с клетками и тканями хозяина.Компоненты клеточной стенки имеют большое значение для защиты от грибков, смещая иммунный ответ хозяина в пользу роста грибов, что позволяет распространять их в организме хозяина (Poulain and Jouault, 2004; Galan-Diez et al., 2010; Sem et al. , 2016). β-глюкан легко распознается иммунной системой хозяина, вызывая эффективный ответ на инфекцию и тем самым защищая хозяина. Следовательно, маскировка β-глюкана является одним из наиболее важных механизмов видов Candida , и любое нарушение синтеза и организации компонентов клеточной стенки приводит к демаскировке слоя глюкана, увеличивая способность иммунной системы хозяина распознавать и атакуют возбудитель грибов (Granger, 2018).

Маннопротеины образуют фибриллярный слой, содержащий фрагменты O-гликозилированного олигосахарида и N-гликозилированного полисахарида самого внешнего слоя клеточной стенки Candida . Маннопротеины необходимы для взаимодействия Candida с хозяином, позволяя активировать и модулировать иммунный ответ против грибков (Gow and Hube, 2012; Shibata et al., 2012; Paulovicova et al., 2015). Они маскируют слой β-глюкана, уменьшая распознавание грибов иммунной системой хозяина, процесс, который опосредуется дектином-1, напрямую влияя на способность фагоцитирующих клеток хозяина поглощать и убивать клеток Candida (Galan-Diez et al. ., 2010; Бейн и др., 2014). Кроме того, маскирование слоя β-глюкана придает C. albicans устойчивость к активации комплемента классическим и альтернативным путями, что приводит к неэффективной активации иммунной системы хозяина (Zhang et al., 1997; Boxx et al., 2009). , 2010). Ywp1 является распространенным маннопротеином в клеточной стенке C. albicans . Мутантные штаммы с нарушенным геном YWP1 приводили к увеличению экспозиции β-глюкана в клеточной стенке. Экспрессия этого белка в зародышевых трубках и гифах приводит к уменьшению воздействия молекул глюкана, что приводит к снижению доступности этих структур для глюкана (Granger, 2018). Сигнальный путь MAPK был продемонстрирован Galan-Diez et al. (2010) участвовать в процессе маскировки β-глюканов. Они обнаружили, что нарушение CEK1 -опосредованного пути MAPK приводит к образованию мутантных штаммов с большей экспозицией слоя β-глюкана в клеточной стенке, что приводит к усилению иммунных ответов, опосредованных Dectin-1 (Galan-Diez et al. ., 2010).

играет важную роль во взаимодействии видов Candida с хозяином. Мутантные штаммы с дефицитом хитина проявляют ослабленную вирулентность у иммунокомпетентных и иммуносупрессивных хозяев, даже несмотря на то, что эти мутанты способны колонизировать отдельные органы, показывая, что профиль ослабленной вирулентности не связан с ускоренным очищением (Bulawa et al., 1995). Хитин может блокировать распознавание C. albicans мононуклеарными клетками периферической крови (РВМС) и мышиными макрофагами, что приводит к значительному снижению продукции цитокинов (Mora-Montes et al., 2011). Кроме того, важной особенностью хитина клеточной стенки C. albicans является его важная роль в индукции аргиназы-1 в макрофагах-хозяевах, вызывающая изменения в продукции оксида азота макрофагами, что приводит к снижению антимикробной функции макрофагов (Wagener et al., 2017).

Клеточная стенка как противогрибковая мишень

Клеточная стенка грибов в основном состоит из молекул, которых нет в организме человека, и поэтому они представляют собой идеальную мишень для разработки клинических противогрибковых соединений и разработки иммунотерапевтических средств.

Препараты эхинокандинов представляют собой противогрибковые соединения, которые неконкурентным образом нацелены на синтез β-1,3-глюкана клеточной стенки (Aguilar-Zapata et al., 2015). Есть три коммерчески доступных препарата — каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин, а также новая молекула с длительным периодом полураспада — резафунгин (CD101) — которая в настоящее время находится на стадии 3 оценки (Krishnan et al., 2017; Видерхольд и др., 2018).

Хитин важен для устойчивости к каспофунгину у некоторых видов Candida , таких как C. albicans , C. tropicalis , C. parapsilosis и C.guilliermondii . Было описано увеличение содержания хитина в некоторых изолятах C. krusei в результате воздействия каспофунгина (Walker et al., 2013). Штаммы с повышенным уровнем хитина в клеточной стенке также проявляют резистентность к эхинокандину, что было выявлено в модели кандидоза с систематической инфекцией in vivo (Lee et al., 2012).

Кроме того, существует новый препарат под названием ибрексафунгерп (SCY-078), который представляет собой ингибитор глюкансинтазы, относящийся к классу тритерпеноидных противогрибковых средств и проявляющий широкую активность in vitro и in vivo в отношении широкого спектра Candida . (Ларкин и др., 2019). Исследования in vitro показали, что этот новый препарат обладает фунгицидной активностью против резистентных к азолу Candida spp. изолятов, сходных с эхинокандинами, но также и против большинства клинических изолятов, устойчивых к эхинокандинам, из-за мутаций гена FKS (Scorneaux et al. , 2017).

Cryptococcus neoformans является этиологическим агентом криптококкоза, системного микоза с диссеминацией в центральную нервную систему, вызывающего менингоэнцефалит и в первую очередь поражающего пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как ВИЧ-положительные пациенты (Maziarz and Perfect, 2016; Rajasingham et al., 2017; Beardsley). и др., 2019).

Состав, биосинтез и взаимодействие с хозяином

Клеточная стенка Cryptococcus neoformans представляет собой динамическую структуру, которая подвергается постоянному ремоделированию для регулирования распределения и сшивки ее компонентов, необходимых для клеточного роста и деления (Doering, 2009; Agustinho et al., 2018; Ван и др., 2018). Клеточная стенка Cryptococcus представляет собой двухслойную структуру, состоящую из α-1,3-глюкана, β-1,3 и β-1,6-глюкана, хитина, хитозана, маннопротеинов и других GPI-заякоренных белков (Baker et al. ., 2007; Деринг, 2009; О’Мира и Алспо, 2012; Ван и др., 2018). Внутренний слой в основном состоит из β-глюканов и хитина, расположенных в виде волокон, параллельных плазматической мембране, а внешний слой содержит α-глюкан и β-глюкан (Sakaguchi et al., 1993; Doering, 2009; O’Meara and Alspaugh, 2012; см. рис. 2).В совокупности эти компоненты необходимы для поддержания формы клеток и инфекции.

Рисунок 2. Структурная организация и состав клеточной стенки Cryptococcus neoformans .

Экзополисахаридная капсула прикреплена к внешнему слою клеточной стенки (O’Meara and Alspaugh, 2012; Wang et al., 2018), и это соединение должно происходить правильно, поскольку оно является основным фактором вирулентности этих дрожжей (Vecchiarelli, 2000; McFadden and Casadevall, 2001; Zaragoza et al., 2009). β-1,6-глюкан является наиболее распространенным компонентом клеточной стенки Cryptococcus , в то время как β-1,3-глюкан менее распространен, в отличие от других дрожжей (Gilbert et al. , 2010; Wang et al., 2018). . Основные функции β-1,6-глюкана заключаются в поддержании и организации клеточной стенки посредством взаимодействия с другими компонентами клеточной стенки, что способствует целостности клеточной стенки Cryptococcus . Такие гены, как KRE5 , KRE6 и SKN1 , участвуют в синтезе β-1,6-глюкана и играют важную роль в поддержании правильного роста, морфологии и целостности клеток (Zaragoza et al., 2009; Гилберт и др., 2010). Мутанты по этим генам более чувствительны к стрессу и обнаруживают важные изменения в составе клеточной стенки, приводящие к потере вирулентности у хозяина-млекопитающего (Gilbert et al., 2010).

β-1,3-глюкан является структурным компонентом клеточной стенки Cryptococcus . У других аскомицетов β-1,3-глюкан является наиболее распространенным компонентом, но у C. neoformans процент β-1,3-глюкана ниже (Casadevall and Perfect, 1998). Ген β-1,3-глюкансинтазы ( FKS1 ) является важным, что указывает на важность этого консервативного компонента клеточной стенки (Thompson et al. , 1999; О’Мира и Алспо, 2012). Активируя FKS1, Cryptococcus способен реагировать на стресс, продуцируя β-1,3-глюкан (Wang et al., 2018). Ингибирование синтеза β-1,3-глюкана вызывает гибель клеток и изменения клеточной морфологии (Toh et al., 2017).

α-1,3-глюкан является основным компонентом клеточной стенки криптококка и синтезируется AGS1 . Если ген AGS1 нарушен (штамм ags1 Δ), дрожжевые клетки остаются живыми, но на поверхности нет капсулы, несмотря на образование компонентов капсулы (Reese and Doering, 2003; Reese et al., 2007). Это показало, что α-1,3-глюкан важен для правильного прикрепления капсулы к клеточной стенке у C. neoformans . Кроме того, α-1,3-глюкан может участвовать в защите от иммунной системы, действуя как щит, скрывающий иммуногенные β-глюканы и молекулы хитина, как показано в других патогенных грибах, таких как Histoplasma capsulatum , B. .dermatitidis и P. brasiliensis (San-Blas and San-Blas, 1977; Rappleye et al. , 2007; Koneti et al., 2008; O’Meara and Alspaugh, 2012).

присутствует в незначительных количествах в клеточной стенке C. neoformans , тем не менее он способствует прочности клеточной стенки (Doering, 2009). У Cryptococcus восемь хитинсинтаз и три потенциальных регуляторных белка координируют и регулируют отложение хитина в клеточной стенке (Banks et al., 2005; Doering, 2009). CHS3P необходим для целостности клеток, и его разрушение приводит к появлению чувствительных к стрессу клеток, которые демонстрируют морфологические изменения и неспособность удерживать меланин (Banks et al., 2005; Ван и др., 2018). Хитин играет решающую роль в архитектуре капсулы, что было обнаружено в хитиноподобных структурах, обнаруживаемых в капсульном материале (Zaragoza et al., 2010). Было показано, что хитин клеточной стенки C. neoformans индуцирует иммунный ответ Th3-типа, увеличивая смертность мышей, демонстрируя, что хитин может модулировать иммунную систему хозяина (Wiesner et al. , 2015).

Хитозан, деацетилированная форма хитина, также присутствует в клеточной стенке C. neoformans .Хитозан является более растворимым и гибким полимером (Doering, 2009), а его количество в клеточной стенке в три-пять раз выше, чем у хитина. Это соотношение изменяется с плотностью клеточной стенки (Banks et al., 2005). C. neoformans кодирует три гена хитиндеацетилаз: CDA1 , CDA2 и CDA3 . Когда эти гены нарушены, у мутантов снижается уровень хитозана, что коррелирует с повышенным уровнем хитина, дефектами целостности клеток и увеличением размера капсулы (Baker et al., 2007; Деринг, 2009). Фонсека и др. (2009) наблюдали in vitro , что хитоолигомеры мешали сборке капсулы C. neoformans . Добавление хитоолигомеров к культурам C. neoformans приводило к аберрантным капсулам и нарушению соединения капсулы с клеткой. Кроме того, эксперименты in vitro , в которых синтез хитина C. neoformans ингибируется добавлением ингибитора глюкозамин-6-фосфатсинтазы, привели к тому, что капсулы были слабо связаны с клеточной стенкой, а полисахаридные волокна уменьшились в диаметре (Fonseca et al. , 2009). Дефицитные по хитозану штаммы продемонстрировали медленный рост in vivo и ослабленную вирулентность в модели на мышах (Baker et al., 2011).

хитозана вызывают защитный ответ хозяина Th2 (Upadhya et al., 2016), показывая, что хитозан необходим для полной вирулентности Cryptococcus . Важной структурой хитина является аминосахар N-ацетилглюкозамин (GlcNAc). Недавно Камачо и соавт. (2017) показали, что C. neoformans способен метаболизировать экзогенный GlcNAc в качестве источника углерода и азота.Добавление в культуральную среду GlcNAc приводило к увеличению уровней соотношения хитина и хитозана. В совокупности данные свидетельствуют о том, что Cryptococcus может использовать этот экзогенный GlcNAc для построения своих клеточных стенок и что GlcNAc влияет на структуру капсулы и отложение меланина в клеточной стенке.

Меланин является важным фактором вирулентности C. neoformans , связанным с клеточной стенкой. Этот пигмент вырабатывается лакказой, придает устойчивость к факторам стресса, является иммуногенным, модулирует иммунный ответ хозяина и, как известно, играет важную роль в распространении Cryptococcus в мозг хозяина (Liu et al. , 1999; Медник и др., 2005; Носанчук и Касадеваль, 2006). Меланизированные клетки Cryptococcus менее чувствительны к амфотерицину В, и этот фенотип может быть связан с модификациями клеточной стенки, такими как уменьшение размеров пор клеточной стенки, в результате чего меланизированные клетки становятся значительно менее пористыми, чем немеланизированные дрожжевые клетки (Jacobson and Ikeda, 2005).

Наконец, компоненты, завершающие структуру клеточной стенки C. neoformans , представляют собой белки, встроенные в углеводы клеточной стенки.Клеточная стенка криптококка содержит 29 GPI-заякоренных белков, включая протеазы, ферменты, активные в отношении углеводов, и фосфолипазу B1 (Eigenheer et al., 2007). Фосфолипаза B1 (Plb1), ковалентно связанная с β-1,6-глюканом, участвует в гомеостазе мембран, ремоделировании и поддержании целостности клеточной стенки, способствуя выживанию грибов в среде хозяина и облегчая инвазию в ткани (Siafakas et al., 2007; О’Мира и Алспо, 2012). Мутанты Plb1 продуцируют капсулы меньшей плотности, что может указывать на их важность для прикрепления капсулы к клеточной стенке.Кроме того, эти мутанты продемонстрировали повышенную чувствительность к агентам, нарушающим клеточную стенку. Кроме того, количество Plb1 увеличивается в клеточной стенке при более высоких температурах, что указывает на роль этого белка в защите криптококковых клеток от температурного стресса (Siafakas et al., 2007). Разрушение Plb1 в Cryptococcus приводит к ослаблению его вирулентности, о чем свидетельствует снижение грибковой нагрузки в моделях мышиной инфекции и снижение диссеминации с возможной ролью в транслокации через гематоэнцефалический барьер (Santangelo et al., 2004; Чаякулкири и др., 2011; Марувада и др., 2012 г.; Эванс и др., 2015).

криптококков уникальны и тесно связаны со способностью этого гриба вызывать заболевания, играя важную роль в ответ на различные стрессы хозяина и окружающей среды (Wang et al. , 2018). Капсула является основным фактором вирулентности C. neoformans (Vecchiarelli, 2000; McFadden and Casadevall, 2001; Zaragoza et al., 2009). Как упоминалось ранее, компоненты клеточной стенки являются ключом к правильному закреплению капсулы (O’Meara and Alspaugh, 2012). C. neoformans может увеличивать свой размер двумя путями: увеличением размера капсулы, что широко изучается (Zaragoza et al., 2008, 2009; Ding et al., 2016; Casadevall et al., 2018; Fonseca et al. , 2018; Wang et al., 2018; Zaragoza, 2019) или увеличение размера капсулы и клеточного тела, приводящее к образованию клеток-титанов, явление менее изученное, в результате чего клетки могут достигать 100 мкМ (Okagaki et al., 2010; Zaragoza et al. и др., 2010; Гарсия-Родас и др., 2018). Эти исследования предполагают, что во время этого морфологического изменения происходит ремоделирование клеточной стенки.Формирование титановых клеток приводит к более толстой клеточной стенке по сравнению с нормальными клетками (Zaragoza et al. , 2010), состоящей из большего количества глюкозамина и меньшего количества глюкозы, с меньшим количеством β-глюканов, имеющих в своем внешнем слое клеточной стенки α-глюканы и структурные маннаны. Клеточная стенка клеток титана имеет повышенный уровень хитина по сравнению с клетками нормального размера, что приводит к пагубному иммунному ответу хозяина, характеризующемуся повышенным уровнем цитокинов типа Th-2, что способствует прогрессированию заболевания у мышей (Wiesner et al., 2015; Mukaremera et al., 2018). Кроме того, исследований in vitro клеток Титана формируют более толстые клеточные стенки по сравнению с «нормальными» клетками обычного размера, что предполагает ремоделирование клеточной стенки во время этого морфологического изменения (Dambuza et al., 2018; Hommel et al., 2018; Trevijano). -Контадор и др., 2018).

Клеточная стенка как противогрибковая мишень

β-1,3-глюкансинтаза является мишенью для соединений эхинокандинов. Однако в то время как ген FKS1 необходим для Cryptococcus , а β-1,3-глюкансинтаза чувствительна к эхинокандинам in vitro , этот противогрибковый препарат неэффективен против C. neoformans (Maligie and Selitrennikoff, 2005; O’Meara and Alspaugh, 2012; Toh et al., 2017; Wang et al., 2018). Поскольку интернализация эхинокандинов клетками Cryptococcus необходима для ингибирования β-1,3-глюкансинтазы, было высказано предположение, что Cryptococcus обладают неизвестным механизмом, снижающим приток лекарственного средства. Однако это все еще неясно, и в настоящее время исследуются другие механизмы, такие как инактивация эхинокандинов этими дрожжами или другой механизм устойчивости (Toh et al., 2017; Ван и др., 2018).

Клеточная стенка Cryptococcus представляет собой динамическую структуру, которая предоставляет основные инструменты, необходимые грибу для адаптации к среде хозяина. Клетки дрожжей содержат обширный молекулярный арсенал, защищающий грибы от хозяев и стрессоров окружающей среды. Факторы вирулентности Cryptococcus , такие как капсула, образование клеток Титана и меланин, тесно связаны с динамикой и составом клеточной стенки, что подчеркивает важность клеточной стенки для патогенности Cryptococcus .

Aspergillus spp. включает множество экологических мицелиальных грибов, встречающихся в различных экологических нишах по всему миру, и может вызывать опасные для жизни заболевания у лиц с ослабленным иммунитетом с широким спектром клинических проявлений (Latge, 1999).

Состав и биосинтез

Среди этого рода A. fumigatus является наиболее распространенным видом и в значительной степени ответственен за повышенную заболеваемость инвазивным аспергиллезом с высоким уровнем смертности среди пациентов с ослабленным иммунитетом (Garcia-Rubio et al., 2017). Из-за своего клинического значения эта плесень стала моделью для изучения клеточной стенки мицелиальных грибов и понимания ее роли в росте и патогенезе.

Как и Cryptococcus , клеточная стенка Aspergillus представляет собой двухслойную структуру. У Aspergillus преобладающими компонентами клеточной стенки являются полисахариды, синтезируемые трансмембранными синтазами, трансгликозидазами и гликозилгидролазами. Основное ядро ​​клеточной стенки A. fumigatus состоит из полимера β-1,3-глюкана и хитина, который отвечает за жесткость этой структуры.β-1,3-глюкан поперечно связан с α-1,3-глюканом, галактоманнаном, галактозаминогалактаном и уникальной смешанной молекулой β-1,3-1,4-глюканов, которая ранее никогда не была описана у грибов. они ковалентно связаны друг с другом (Fontaine et al., 2000). Состав внешней клеточной стенки различается между морфотипами, гифами и конидиями, которые имеют стержневой слой, состоящий из гидрофобинов, за которыми следует дигидроксинафталин меланин (Aimanianda et al., 2009; Bayry et al., 2014). Интересно, что во внешнем слое клеточной стенки нет ни β-1,3-глюкана, ни хитина, в отличие от других видов (см. рис. 3).

Рисунок 3. Структурная организация и состав клеточной стенки Aspergillus fumigatus .

Хитин составляет гораздо большую долю клеточной стенки у мицелиальных грибов, чем у дрожжей, около 10–20% сухого веса клеточных стенок. На внешней стороне мембраны зарождающаяся хитиновая цепь загибается сама на себя, образуя антипараллельные цепи с внутрицепочечными водородными связями (Chantal et al., 2016). Несколько семейств хитинсинтаз (CHS) ответственны за синтез этого соединения, и многие изоформы были идентифицированы биоинформатически.Однако конкретную функцию каждого из них еще предстоит установить. Предполагается, что A. fumigatus имеет восемь генов CHS (Muszkieta et al., 2014). Эта множественность сохраняется у многих видов и подчеркивает важность хитина в грибах.

Другим основным компонентом клеточной стенки A. fumigatus является β-1,3-глюкан, который синтезируется комплексом глюкансинтазы, который содержит две субъединицы, с использованием УДФ-глюкозы в качестве субстрата. Каталитическая субъединица кодируется геном FKS1 , мишенью эхинокандиновых препаратов.Этот ген уникален, но не является обязательным для A. fumigatus . Делеционный мутант Δ fks1 показал компенсаторное увеличение хитина и галактозаминогалактана с уменьшением галактоманнана в клеточной стенке (Dichtl et al. , 2015). Белок FKS1 образован 16 трансмембранными спиралями и двумя внешними петлями (Beauvais et al., 2001). Регуляторной единицей является Rho1-GTPase, кодируемая геном RHO1 , и было высказано предположение о наличии регуляторного взаимодействия между этой субъединицей и путем целостности клеточной стенки A.fumigatus (Dichtl et al., 2012). Синтез других полисахаридов остается малоизученным. Например, α-1,3-глюкан является важным компонентом клеточной стенки A. fumigatus , синтезируемым тремя α-1,3-глюкансинтазами, кодируемыми генами AGS1 , AGS2 и AGS3 , но субстрат этих ферментов до сих пор неизвестно (Beauvais Anne and Latgé, 2006). Делеция всех трех генов AGS привела к отсутствию α-(Ponton, 2008; Gow et al., 2017)-глюкан в клеточной стенке и снижение вирулентности в мышиной модели. Однако на его рост и прорастание это не повлияло (Beauvais et al., 2013).

Другим неотъемлемым компонентом клеточной стенки гриба A. fumigatus являются длинные линейные цепи повторяющихся маннановых звеньев, образованных четырьмя α-1,6-связанными и α-1,2-связанными маннозами с боковыми цепями галактофурана, ковалентно связанными с хитин-глюкановое полисахаридное ядро. Однако были обнаружены большие различия в структурной организации длинных маннанов у дрожжей, таких как S.cerevisiae и C. albicans по сравнению с A. fumigatus . Сильно разветвленные маннаны этих дрожжей связаны с белками, но не связаны ковалентно с глюкан-хитиновым ядром, как это было обнаружено у A. fumigatus (Fontaine et al., 2000). Одиннадцать предполагаемых маннозилтрансфераз были обнаружены у A. fumigatus в качестве ортологичных генов у дрожжей, ответственных за установление связей α-1,6- и α-1,2-маннозы. Однако полная делеция этих генов не приводила к снижению содержания маннана в клеточной стенке мицелия, но вызывала уменьшение содержания маннана в клеточной стенке конидиев (Henry et al., 2016). Были исследованы другие ортологичные гены маннозилтрансфераз дрожжей, функция которых не связана с полимеризацией маннана, и было обнаружено, что два члена семейства KTR (также называемые Kre2/Mnt1) ответственны за полимеризацию галактоманнана структурной клеточной стенки в этой плесени. Делеция этого гена привела к тяжелому фенотипу роста, сильному дефекту конидиации и снижению вирулентности в мышиных моделях (Henry et al., 2019).

Различные полимеры, содержащие галактозу, расположены в A.фумигатус клеточной стенки. Галактоманнан состоит из маннана и галактофуранозы и, вероятно, включает предшественник якоря GPI (Costachel et al., 2005), в то время как галактозаминогалактан состоит из α-1-4-связанной галактозы и α-1-4-связанного N-ацетилгалактозамина. остатки (Fontaine et al., 2011). Присутствие β-1,3-1,4-глюкана в клеточной стенке A. fumigatus является уникальной особенностью; это было первое описание этой молекулы у грибов (Fontaine et al., 2000). Хотя этот полисахарид является хорошо изученной молекулой в растениях (Doblin et al., 2009), роль этой молекулы в A. fumigatus неизвестна, хотя исследование предполагает, что одна гликозилтрансфераза, кодируемая геном TFT1 (Three Four Transferase 1), участвует в синтезе глюкана со смешанной связью клеточной стенки (Samar и др. , 2015). Как только эти линейные ресинтезированные полисахариды экструдируются в клеточную стенку, они должны быть модифицированы и сшиты друг с другом, что приводит к структурной организации клеточной стенки. В этом контексте некоторые GPI-заякоренные трансгликозидазы играют важную роль в ремоделировании вновь синтезированных полисахаридов (Mouyna et al., 2013). Например, ферменты семейства Gel (семейство GH72) ответственны за удлинение, а также за разветвление вновь синтезированного β-1,3-глюкана (Gastebois et al., 2010; Aimanianda et al., 2017), в то время как DFG семейство принимает участие в ковалентном связывании галактоманнана с глюкан-хитиновым ядром (Muszkieta et al., 2019).

Иммунный ответ хозяина на

Aspergillus fumigatus выделяет большое количество переносимых по воздуху конидий, которые люди вдыхают.Первый барьер, участвующий в клиренсе конидий A. fumigatus , формируется мукоцилиарными клетками дыхательных путей, за которыми следуют альвеолярные макрофаги в просвете альвеол до того, как они прорастут (Latge, 1999).

Состав клеточной стенки варьируется в зависимости от стадии роста гриба, поэтому иммунный ответ хозяина также различается (Lee and Sheppard, 2016). Спящие конидии имеют внешний слой, образованный палочками гидрофобинов RodA и дигидроксинафталин-меланина, которые иммунологически инертны и маскируют внутренние компоненты клеточной стенки грибов.Меланин является важным фактором вирулентности для Aspergillis , поскольку он защищает конидии от макрофагов и фагоцитарной активности эпителиальных клеток, ингибируя закисление фаголизосом и апоптоз фагоцитов (Amin et al., 2014; Bayry et al., 2014). После фагоцитоза конидий альвеолярными макрофагами и прорастания палочки деградируют, и скрытые полисахариды клеточной стенки обнажаются, вызывая мощный иммунный ответ.

β-1,3-глюкан специфически распознается рецептором распознавания образов (PRR), Dectin-1 (Herre et al., 2004), который стимулируется только фибриллярными или корпускулярными формами β-1,3-глюкана, но не растворимыми формами. Дектин-1 необходим для продукции IL-23 дендритными клетками и стимуляции продукции IL-17 нейтрофилами (Werner et al., 2009). Он также необходим для ответов IL-22, а также для высвобождения IL-1α, IL-12, CCL3, CCL4 и TNFα (Gessner et al., 2012). Дектин-1 играет роль в адаптивном иммунном ответе на A. fumigatus , дефицит которого приводит к изменению созревания специфических Т-клеток (Rivera et al., 2011), что приводит к увеличению продукции Dectin-1-зависимых CXCL1, CXCL2 и TNFα макрофагами, происходящими из костного мозга (Carrion Sde et al., 2013). Эти Dectin-1-зависимые ответы более актуальны для прорастающих конидий и молодых гиф, поскольку подвергаются воздействию более высоких уровней β-1,3-глюканов, чем в зрелых гифах, где они покрыты экзополисахаридами (Gravelat et al., 2013). В отношении α-1,3-глюкана рецептор-хозяин не идентифицирован. Мутантный мутант с тройной делецией генов, регулирующих биосинтез, привел к повышенному воздействию поверхностных PAMPs, поэтому он может играть роль в маскировке этих мотивов от иммунного распознавания (Beauvais et al. , 2013).

Одним из важных экзополисахаридов является галактозаминогалактан, адгезин, который облегчает связывание гиф с макрофагами, нейтрофилами и тромбоцитами (Fontaine et al., 2011; Rambach et al., 2015). Это было связано с иммуносупрессивной активностью, маскирующей β-глюканы клеточной стенки от узнавания Dectin-1, снижением апоптоза полиморфноядерных нейтрофилов через механизм, зависящий от NK-клеток, и продукцией ROS (Gravelat et al., 2013; Robinet et al., 2014) . Кроме того, этот полисахарид способствует развитию грибков у иммунокомпетентных мышей из-за его иммуносупрессивной активности, связанной с уменьшением нейтрофильных инфильтратов (Fontaine et al., 2011). У людей полисахарид ингибирует защитный ответ Th2 и Th27 по отношению к Th3, способствуя секреции IL-1Ra мононуклеарными клетками периферической крови человека (Gresnigt et al., 2014). Галактоманнан также оказывает вредное воздействие на иммунную систему, способствуя развитию грибковой инфекции. DC-SIGN представляет собой рецептор адгезии, который специфически взаимодействует с галактоманнанами клеточной стенки A. fumigatus (Serrano-Gomez et al., 2004). Дектин-2 является еще одним рецептором, который распознает α-маннаны и играет важную роль в связывании конидий и гиф макрофагами THP-1, что приводит к высвобождению TNF-α и IFN-α, а также усилению противогрибковой активности плазмоцитоидными дендритными клетками (Loures et al. др., 2015).

Наконец, рецептор-хозяин для хитина, внутреннего компонента клеточной стенки Aspergillus , еще не продемонстрирован. Иммунный ответ на хитин противоречив, и точные механизмы, определяющие его воспалительную характеристику, плохо изучены. Было показано, что он обладает провоспалительными, а также противовоспалительными свойствами в зависимости от наличия костимулирующих молекулярных паттернов, связанных с патогенами, и иммуноглобулинов (Becker et al., 2016). Его роль зависит от контекста, поскольку его распознавание и способность взаимодействовать с рецепторами зависят от типа клеток, концентрации и размера частиц (Da Silva et al., 2009). Однако, по-видимому, большинство исследований связывают хитин с ответом преимущественно типа 2 (Snarr et al. , 2017).

Клеточная стенка как противогрибковая мишень

Как было описано ранее, препараты эхинокандинов представляют собой противогрибковые соединения, которые нацелены на синтез β-1,3-глюкана клеточной стенки (Aguilar-Zapata et al., 2015). Однако из-за ограниченной противогрибковой активности этих препаратов в отношении Aspergillus spp. соединения эхинокандинов используются только в качестве альтернативы или терапии спасения для лечения инвазивного аспергиллеза, когда терапия первой линии азоловыми препаратами неэффективна (Aruanno et al., 2019). Примечательно, что новый противогрибковый препарат под названием ибрексафунгерп (SCY-078) обладает широкой активностью in vitro и in vivo в отношении широкого спектра видов Aspergillus (Ghannoum et al., 2018).

В настоящее время не существует лицензированных вакцин Aspergillus для защиты людей от аспергиллеза (Levitz, 2017). Недавно группа Cassone разработала конъюгат β-1,3-D-глюкана в форме ламинарина и дифтерийного анатоксина CRM197. Углеводные антигены плохо иммуногенны, поэтому конъюгация с белком-носителем значительно усиливает специфический ответ антител, защищая в этом случае от A. fumigatus и C. albicans (Torosantucci et al., 2005). Кроме того, очищенные гликаны клеточных стенок использовались в качестве иммуногенов посредством интраназальной вакцинации α- и β-1,3-D-глюканами, но не галактоманнаном (Bozza et al., 2009). Учитывая высокую заболеваемость и смертность, связанные с аспергиллезом, предстоит еще много работы, чтобы вакцины против этого патогена стали реальным вариантом.

Заключение

Клеточная стенка грибов представляет собой органеллу, состав которой играет решающую роль в жизнеспособности, морфологии и защите клеток от различных стрессоров. В царстве грибов существует неоднородность состава клеточной стенки с видами, которые обладают уникальными характеристиками, отличающими их от других грибов. Синтез основных компонентов клеточной стенки осуществляется разными генами, среди которых выделяются гены FKS1 , AGS1 и CHS , хотя существуют тысячи генов, участвующих в синтезе, передаче сигналов и клеточной стенки сборка.В этом обзоре мы обсуждали, как различные компоненты клеточной стенки играют важную роль в вирулентности этих патогенов и как клеточная стенка взаимодействует с иммунной системой хозяина. Мутанты генов, участвующих в синтезе различных компонентов стенки, показали потерю вирулентности на животных моделях у видов Candida . Клеточная стенка грибов остается наиболее привлекательной мишенью для противогрибковых препаратов следующего поколения. Хотя верно то, что в последнее десятилетие биология клеточной стенки грибов была тщательно изучена, многие вопросы остаются без ответа, требующие дополнительных исследований.

Вклад авторов

NT-C, RG-R, HO и JR написали первоначальный вариант рукописи. ХО разработал схему. JR рассмотрел английский язык рукописи. NT-C руководил исследованием.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

Агилар-Сапата, Д., Петрайтиене, Р.и Петрайтис, В. (2015). Эхинокандины: расширяющийся противогрибковый арсенал. клин. Заразить. Дис. 61 (Прил. 6), S604–S611. doi: 10.1093/cid/civ814

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Агустиньо, Д. П., Миллер, Л. К., Ли, Л. К., и Деринг, Т. Л. (2018). Очистка лука: внешние слои Cryptococcus neoformans . Мем. Инст. Освальдо. Круз. 113:e180040. дои: 10.1590/0074-02760180040

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Айманианда, В., Bayry, J., Bozza, S., Kniemeyer, O., Perruccio, K., Elluru, S.R., et al. (2009). Поверхностный гидрофобин предотвращает иммунное распознавание переносимых по воздуху грибковых спор. Природа 460, 1117–1121. doi: 10.1038/nature08264

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Айманианда, В., Сименель, К., Гарно, К., Клаво, К., Тада, Р., Барбин, Л., и соавт. (2017). Двойная активность отвечает за удлинение и разветвление бета-(1,3)-глюкана в клеточной стенке грибов. мБио 8:00619-17. doi: 10.1128/mBio.00619-17

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Амин, С., Тайвиссен, А., Хайнекамп, Т., Салюз, Х. П., и Брэхейдж, А. А. (2014). Зависимая от меланина выживаемость конидий Apergillus fumigatus в эпителиальных клетках легких. Междунар. Дж. Мед. микробиол. 304, 626–636. doi: 10.1016/j.ijmm.2014.04.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Аруанно, М., Глампедакис, Э., и Ламот, Ф. (2019). Эхинокандины для лечения инвазивного аспергиллеза: от лаборатории к постели. Антимикроб. Агенты Чемотер. 63:ААС.00399-19. doi: 10.1128/AAC.00399-19

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Bain, J.M., Louw, J., Lewis, L.E., Okai, B., Walls, C.A., Ballou, E.R., et al. (2014). Candida albicans Образование гиф и маскирование маннаном бета-глюкана ингибируют созревание фагосом макрофагов. мБио 5:e01874. doi: 10.1128/mBio.01874-14

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бейкер, Л.Г., Шпехт, К.А., Донлин, М.Дж., и Лодж, Дж.К. (2007). Хитозан, деацетилированная форма хитина, необходим для целостности клеточных стенок Cryptococcus neoformans . Эукариот. Мобильный 6, 855–867. doi: 10.1128/ec.00399-06

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бейкер, Л. Г., Шпехт, К.А. и Лодж, Дж. К. (2011). Хитозан клеточной стенки необходим для вирулентности условно-патогенного микроорганизма Cryptococcus neoformans . Эукариот. Мобильный 10, 1264–1268. doi: 10.1128/EC.05138-11

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бэнкс, И. Р., Шпехт, К. А., Донлин, М. Дж., Герик, К. Дж., Левитц, С. М., и Лодж, Дж. К. (2005). Хитинсинтаза и ее регуляторный белок имеют решающее значение для производства хитозана и роста грибкового патогена Cryptococcus neoformans . Эукариот. Ячейка 4, 1902–1912 гг. doi: 10.1128/ec.4.11.1902-1912.2005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Bayry, J., Beaussart, A., Dufrene, Y.F., Sharma, M., Bansal, K., Kniemeyer, O., et al. (2014). Характеристика структуры поверхности конидий Aspergillus fumigatus , мутировавших в пути синтеза меланина, и их клеточного иммунного ответа человека. Заразить. Иммун. 82, 3141–3153. doi: 10.1128/IAI.01726-14

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бердсли, Дж., Соррелл, TC, и Чен, SC (2019). Криптококковые инфекции центральной нервной системы у пациентов, не инфицированных ВИЧ. J Грибы 5:E71.

Академия Google

Бове, А., Бозза, С., Нимейер, О., Формоза, К., Баллой, В., Генри, К., и др. (2013). Делеция генов альфа-(1,3)-глюкансинтазы вызывает реструктуризацию конидиальной клеточной стенки, отвечающую за авирулентность Aspergillus fumigatus . PLoS Pathog. 9:e1003716. дои: 10.1371/журнал.ppat.1003716

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Beauvais, A., Bruneau, J.M., Mol, P.C., Buitrago, M.J., Legrand, R., and Latge, J.P. (2001). Глюкансинтазный комплекс Aspergillus fumigatus . J. Бактериол. 183, 2273–2279. doi: 10.1128/jb.183.7.2273-2279.2001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бове Энн, П.Д.С., и Латже, Дж.П. (2006). Роль α(1-3) глюкана в aspergillus fumigatus и других грибковых патогенах человека. Грибковая среда. 269–288. дои: 10.1017/CBO11541797.014

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Becker, K.L., Aimanianda, V., Wang, X., Gresnigt, M.S., Ammerdorffer, A., Jacobs, C.W., et al. (2016). Хитин клеточной стенки Aspergillus индуцирует противовоспалительные и провоспалительные цитокины в РВМС человека через путь Fc-гамма-рецептор/Syk/PI3K. мБио 7:01823-15. doi: 10.1128/mBio.01823-15

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Боумен, С.М. и Фри, С.Дж. (2006). Строение и синтез клеточной стенки грибов. Bioessays 28, 799–808.

Реферат PubMed | Академия Google

Boxx, G.M., Kozel, T.R., Nishiya, C.T., и Zhang, MX (2010). Влияние маннана и глюкана на активацию комплемента и связывание С3 Candida albicans . Заразить. Иммун. 78, 1250–1259. doi: 10.1128/IAI.00744-09

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бокс, Г.М., Нишия, К.Т., Козел, Т.Р., и Чжан, М.Х. (2009). Характеристики Fc-независимого опосредованного человеческими антиманнановыми антителами альтернативного пути инициации отложения C3 в Candida albicans . Мол. Иммунол. 46, 473–480. doi: 10.1016/j.molimm.2008.10.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google